Золента Ромфарм лиоф. д/конц. для р-ра д/инф. фл. 4мг в комплекте с растворителем 5мл №1

- Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях (рак предстательной железы, рак молочной железы и другие) и множественная миелома, в том числе для снижения риска патологических переломов, ком-прессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости.
- Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция >12 мг/дл или 3 ммоль/л)

- Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфос-фонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
- Нарушение функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).
- Беременность и период грудного вскармливания
- Детский и подростковый возраст (эффективность и безопасность не уста-новлены).
С осторожностью
С осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК >30 мл/мин).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с дру-гими препаратами, способными вызывать гипокальциемию (например, аминогликозиды, кальцитонин, «петлевые диуретики») в связи с риском развития синергического эффекта, приводящего к гипокальциемии тяже-лой степени.
С осторожностью следует применять одновременно с другими препарата-ми, обладающими нефротоксическим потенциалом.
С осторожностью следует применять одновременно с антиангиогенными препаратами в связи с увеличением риска развития остеонекроза челюсти.
Соблюдать осторожность при применении у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в связи с ограниченностью данных по применению препарата у пациентов данной категории.

Фармакотерапевтическая группа
костной резорбции ингибитор - бисфосфонат
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов с аминогликозидами, кальцитонином и «петлевыми» ди-уретиками, так как одновременное действие этих препаратов удлиняет пе-риод снижения концентрации кальция в плазме крови.
Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с инги-биторами ангиогенеза в связи с повышением частоты случаев развития некроза челюсти.
При одновременном применении с золедроновой кислотой других часто применяемых лекарственных средств (противоопухолевые средства, ди-уретики (за исключением «петлевых»), антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.
При комбинированном применении с талидомидом не требуется коррек-ции дозы золедроновой кислоты, за исключением случаев применения у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяже-сти. Комбинированное применение талидомида (100 мг или 200 мг 1 раз в сутки) и золедроновой кислоты (4 мг) у пациентов с множественной мие-ломой существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты и КК.
Фармацевтическое взаимодействие
Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузи-онными растворами, содержащими ионы кальция или другие двухвалент-ные катионы (например, с раствором Рингера лактата).
При использовании для введения препарата золедроновой кислоты стек-лянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготов-ленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предвари-тельно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы) каких-либо признаков несовместимости с препаратом не обна-ружено.

Фармакодинамика
Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, которые обладают избирательным действием на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, действуя на остеокласты.
Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высо-ком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает неже-лательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.
Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедро-новая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечиваю-щих эффективность препарата при метастазах в кости.
In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых кле-ток; проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорб-ции клинически сопровождается, в том числе, выраженным снижением бо-левых ощущений.
In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цито-статическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатиче-ский эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивную и анти-инвазивную активность.
Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацел-люлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатиче-ских свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролифера-цию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.
У пациентов с раком молочной железы, раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костной ткани золедроновая кислота предотвращает развитие патологических пе-реломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую ги-перкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование боле-вого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобла-стическими очагами, чем с остеолитическими.
У пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.
У пациентов с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характе-ризуется снижением содержания кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации содержания кальция составляет около 4-х дней. К 10-му дню содержание кальция нормализует-ся у 87-88% пациентов. Среднее время до рецидива (скорректированная по альбумину концентрация кальция сыворотки крови не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью зо-ледроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.
Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получав-ших золедроновую кислоту в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости, так и при ги-перкальциемии.

Фармакокинетика
Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после одно-кратной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроно-вой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.
После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая максимальной концентрации в сы-воротке крови (Cmax) в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10 % после 4 часов и на менее чем 1 % от Cmax после 24 часов с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не пре-вышающих 0,1 % от Cmax, до повторной инфузии на 28 день.
Распределение
Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонен-там крови, среднее отношение концентрации в цельной крови к концентра-ции в плазме крови составляет 0,59 в диапазоне концентраций от 30 нг/мл до 5 000 нг/мл. Связывание с белками плазмы крови низкое, доля несвя-занной фракции составляет 60-77% и незначительно зависит от концентра-ции препарата (от 2 до 2 000 нг/мл).
Метаболизм
Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выделяется почками в неизмененном виде. По данным, полученным in vitro, золедроновая кис-лота не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 человека и не подверга-ется биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинети-ку золедроновой кислоты.
Выведение
Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровотока с периодом полувыведения T½ 0,24 ч и 1,87 ч, и длительная фаза с конеч-ным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуля-ции препарата в плазме крови при повторных введениях каждые 28 дней.
В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата связывается с костной тканью.
Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кис-лоты из костной ткани в системный кровоток и ее выделение почками. Об-щий плазменный клиренс золедроновой кислоты составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC).
Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или нарушением функции печени не проводились. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата.
Фармакокинетика в особых случаях
Нарушение функции печени
Нет данных, описывающих фармакокинетику золедроновой кислоты у па-циентов с нарушением функции печени. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации. В исследованиях у животных менее 3% введенной дозы обнаруживалось в фекалиях. Это поз-воляет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты.
Нарушение функции почек
Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креа-тинина (КК) и составляет 75±33% от КК, показатель составил в среднем 84±29 мл / мин (диапазон от 22 до 143 мл/мин) у 64 пациентов, включен-ных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с клирен-сом креатинина 20 мл/мин (тяжёлая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (умеренная степень почечной недостаточности) рассчитанный кли-ренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72% соответственно от значе-ний клиренса золедроновой кислоты у пациентов с КК ≥84 мл/мин.
Данные фармакокинетики препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин) ограничены.
Пол, возраст и расовая принадлежность
По данным трех фармакокинетических исследований у пациентов с онко-логическими заболеваниями с метастазами в кости не выявлено влияния массы тела, возраста (от 38 до 84 лет), пола и расовой принадлежности на клиренс золедроновой кислоты.

Применение в период беременности
Применение препарата Золента Ромфарм во время беременности противо-показано.
Нет данных о применении золедроновой кислоты во время беременности у человека. При возникновении беременности во время терапии бисфосфо-натами возможен риск формирования внутриутробных пороков развития плода (например, аномалий развития скелета и других аномалий). Зависи-мость риска от величины временного промежутка между прекращением терапии бисфосфонатами и моментом зачатия, пути введения препарата и особенностей конкретного препарата неизвестна.
В исследованиях у одного из двух видов животных при подкожном при-менении золедроновой кислоты в дозе 0,2 мг/кг в сутки (экспозиция в 2,4 раза превышающая ожидаемую экспозицию у человека по величине AUC) отмечены явления тератогенности в виде дефектов развития поверхност-ных структур, пороков развития внутренних органов и аномалий развития скелета; при применении в минимальной дозе 0,01 мг/кг в сутки отмечена дистоция. В исследованиях у другого вида животных таковых явлений от-мечено не было, однако при применении в дозе 0,1 мг/кг в сутки зареги-стрированы явления материнской токсичности, которые были связаны или вызваны гипокальциемией, индуцированной препаратом.
Пациенток с сохранённым репродуктивным потенциалом необходимо пре-дупреждать о необходимости применять надежные методы контрацепции во время лечения золедроновой кислотой.
Применение в период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. При-менение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.
Фертильность
Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека. В исследованиях у животных, при подкожном введении в дозе 0,1 мг/кг в сутки, золедроновая кислота подавляла фертильность.

Препарат Золента Ромфарм должен вводиться пациентам только медицин-скими работниками, имеющими опыт внутривенного введения бисфосфо-натов.
Следует скорректировать дегидратацию у пациентов (при её наличии) пе-ред введением препарата.
Препарат не рекомендуется смешивать с растворами, содержащими каль-ций или другие двухвалентные ионы (например, раствор Рингера).
Вводить внутривенно капельно в течение как минимум 15 минут.
Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях и множе-ственной миеломе у взрослых и пациентов пожилого возраста
Рекомендуемая доза составляет 4 мг золедроновой кислоты каждые 3-4 недели. Пациентам следует дополнительно назначить кальций внутрь в до-зе 500 мг в сутки и витамин D внутрь в дозе 400 ME в сутки.
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями у взрослых и пациентов пожилого возраста
При гиперкальциемии (концентрация скорректированного по альбумину кальция в сыворотке крови ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая одно-кратно вводимая доза препарата составляет 4 мг.
Пациенты с нарушением функции почек:
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями:
Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы терапии.
В клинические исследования не были включены пациенты с креатинином сыворотки >400 мкмоль/л или> 4,5 мг/дл. Пациентам, у которых концен-трация креатинина в сыворотке крови составляет <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл, не требуется коррекция режима дозирования.
Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях и множе-ственной миеломе:
При начале лечения необходимо определить концентрацию креатинина сыворотки крови и клиренс креатинина.
Доза препарата Золента Ромфарм зависит от исходного КК, рассчитанно-го по формуле Кокрофта-Голта.
Препарат Золента Ромфарм противопоказан пациентам с тяжелой почеч-ной недостаточностью (КК <30 мл/мин) (см. раздел Противопоказания).
Рекомендуемые дозы для у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) приведены ниже:
Исходное значение КК (мл/мин) Рекомендуемая доза
золедроновой кислоты
> 60 4,0 мг
50-60 3,5 мг
40-49 3,3 мг
30-39 3,0 мг
После начала терапии следует проводить определение концентрации сы-вороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить.
Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:
- для пациентов с нормальной исходной концентрацией креатинина в сы-воротке крови в пределах нормы (<1,4 мг/дл), повышение концентрации сывороточного креатинина на 0,5 мг/дл;
- для пациентов с отклонениями исходной концентрации креатинина в сы-воротке крови от нормы (>1,4 мг/дл), повышение сывороточного креа-тинина на 1 мг/дл.
Терапию золедроновой кислотой возобновляют в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения только после того, как концентрация креатинина в сыворотке крови достигнет значений в пределах ± 10% от исходного значения.
Инструкция по приготовлению раствора для инфузий:
Раствор готовят в асептических условиях.
К содержимому флакона добавляют 5 мл воды для инъекций из прилагае-мой ампулы, осторожно встряхивают до полного растворения.
Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 100 мл инфузион-ного раствора, не содержащего кальций (0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы).
Приготовленный раствор следует вводить непосредственно после приго-товления.
Раствор золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими препаратами или с растворами, содержащими кальций и другие двухва-лентные катионы, такими как раствор Рингера лактат. Для введения приго-товленного раствора золедроновой кислоты всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

1 флакон с лиофилизатом содержит:
действующее вещество: золедроновой кислоты моногидрат 4,264 мг, в пе-ресчёте на золедроновую кислоту - 4,00 мг;
вспомогательные вещества: маннитол - 220,00 мг, натрия цитрат дигид-рат - 24,00 мг.
1 ампула с растворителем содержит:
вода для инъекций - 5,0 мл.

от 2℃ до 30℃