Седжаро р-р для п/к введ. шпр.-ручк. 5мг/доза 2,4мл (в комплекте с иглами №4) №1

Препарат Седжаро показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для лечения:
Сахарный диабет 2 типа (СД2)
Препарат Седжаро показан для лечения взрослых с плохо контролируемым СД2 в качестве дополнения к диете и физической активности:
• в виде монотерапии, если метформин не подходит из-за непереносимости или противопоказаний;
• в дополнение к другим лекарственным препаратам для лечения СД2.

Контроль массы тела
Препарат Седжаро показан в качестве дополнительной терапии при соблюдении диеты с пониженным содержанием калорий и увеличении физической активности для снижения массы тела и контроля массы тела у взрослых старше 18 лет с исходным индексом массы тела (ИМТ):
• ≥ 30 кг/м2 (ожирение);
или
• ≥ 27 кг/м2 до < 30 кг/м2 (избыточная масса тела) при наличии как минимум одного связанного с избыточным весом сопутствующего заболевания (например, гипертония, дислипидемия, обструктивное сонное апноэ, сердечно-сосудистые заболевания, преддиабет или СД2).

- Гиперчувствительность к тирзепатиду или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
- Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) в анамнезе, в том числе семейном
- Множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа
- Сахарный диабет 1 типа (СД1)
- Диабетический кетоацидоз

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: средства для лечения сахарного диабета; гипогликемические средства, кроме инсулинов; другие гипогликемические средства, кроме инсулинов.

Механизм действия

Тирзепатид является агонистом рецепторов ГИП и ГПП-1 длительного действия. Оба рецептора присутствуют на α- и β-эндокринных клетках поджелудочной железы, сердца, сосудистой системы, иммунных клетках (лейкоцитах), в кишечнике и почках. Рецепторы ГИП также присутствуют на адипоцитах.
Кроме того, рецепторы ГИП и ГПП-1 экспрессируются в областях мозга, участвующих в регуляции аппетита.
Тирзепатид обладает высокой селективностью в отношении рецепторов ГИП и ГПП-1 человека. Тирзепатид обладает высокой аффинностью к рецепторам как ГИП, так и ГПП-1. Активность тирзепатида в отношении рецептора ГИП аналогична активности нативного гормона ГИП. Активность тирзепатида в отношении рецептора ГПП-1 ниже по сравнению с нативным гормоном ГПП-1.
Контроль гликемии
Тирзепатид улучшает контроль гликемии за счет снижения концентрации глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи у пациентов с СД2 за счет нескольких механизмов. Регуляция аппетита и энергетический обмен
Тирзепатид снижает массу тела и массу жира в организме. Механизмы, связанные с уменьшением массы тела и жировой массы включают в себя снижение потребления пищи за счет регуляции аппетита. По данным клинических исследований, тирзепатид снижает потребление энергии и аппетит за счет усиления чувства сытости и насыщения, а также притупления чувства голода.
Фармакодинамические эффекты
Секреция инсулина
Тирзепатид повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозе. Он обеспечивает глюкозозависимое усиление первой и второй фазы секреции инсулина.
В ходе клэмп-исследования (конфокальная лазерная эндомикроскопия) гипергликемии у пациентов с СД2 тирзепатид сравнивали с плацебо и селективным агонистом рецептора ГПП-1 семаглутидом в дозе 1 мг в отношении секреции инсулина. Тирзепатид в дозе 15 мг повышал скорость секреции инсулина первой и второй фазы на 466 % и 302 % от исходного уровня соответственно. При применении плацебо изменений в скорости секреции инсулина в первой и второй фазах не наблюдалось.
Чувствительность к инсулину
Тирзепатид повышает чувствительность к инсулину.
Тирзепатид в дозе 15 мг повышал чувствительность всего организма к инсулину на 63 %, что измерялось по М-значению, показателю поглощения глюкозы тканями с применением гиперинсулинемического эугликемического клэмп-метода. М-значение при применении плацебо не изменялось.
Тирзепатид снижает массу тела у пациентов с ожирением и избыточной массой тела, а также у пациентов с СД2 (независимо от массы тела), что может способствовать повышению чувствительности к инсулину. Сокращение потребления пищи при применении тирзепатида способствует снижению массы тела. Снижение массы тела в основном обусловлено уменьшением жировой массы.
Концентрация глюкагона
Тирзепатид снижал концентрацию глюкагона натощак и после приема пищи глюкозозависимым образом. Тирзепатид в дозе 15 мг снижал концентрацию глюкагона натощак на 28 % и AUC глюкагона после приема смешанной пищи на 43 % по сравнению с отсутствием изменений в группе плацебо.
Опорожнение желудка
Тирзепатид задерживает опорожнение желудка, что может замедлять поглощение глюкозы после еды и оказывать положительное влияние на постпрандиальную гликемию. Задержка опорожнения желудка, вызванная тирзепатидом, уменьшается в динамике.
Клиническая эффективность и безопасность
СД2
Безопасность и эффективность тирзепатида оценивали в ходе пяти глобальных рандомизированных контролируемых исследованиях III фазы (SURPASS 1-5), основной целью которых был контроль гликемии. В исследованиях приняли участие 6263 пациентов с СД2, получавших терапию (4199 пациентов получали лечение тирзепатидом). Вторичные цели включали контроль массы тела, процент пациентов, достигших целевых показателей снижения веса, уровень глюкозы в сыворотке натощак и процент пациентов, достигших целевого показателя гликированного гемоглобина (HbA1c). Во всех пяти исследованиях III фазы оценивался тирзепатид в дозах 5, 10 и 15 мг. Все пациенты, получавшие тирзепатид, начинали лечение с дозы 2,5 мг в течение 4 недель. Затем дозу тирзепатида увеличивали на 2,5 мг каждые 4 недели до достижения назначенной дозы.
В качестве основной цели в ходе всех исследований лечение тирзепатидом продемонстрировало устойчивое, статистически значимое и клинически значимое снижение уровня HbA1с по сравнению с исходным уровнем и по сравнению с лечением плацебо или активным контрольным лечением (семаглутид, инсулин деглудек и инсулин гларгин) на период до 1 года. В одном из исследований указанные эффекты сохранялись до 2 лет. Также было продемонстрировано статистически значимое и клинически значимое снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем. Результаты исследований III фазы представлены ниже на основе полученных данных о лечении без применения неотложной терапии в модифицированной популяции начавших лечение пациентов (mITT), состоящей из всех рандомизированных пациентов, которые получили по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата, за исключением пациентов, прекративших лечение в рамках исследования вследствие ошибочного включения в исследование.

Фармакокинетические свойства

Тирзепатид состоит из 39 аминокислот и имеет присоединенный компонент жирной двухосновной кислоты C20, который обеспечивает связывание альбумина и продлевает период полувыведения.
Абсорбция
Максимальная концентрация тирзепатида достигается через 8–72 часа после применения дозы. Равновесная экспозиция достигается через 4 недели применения один раз в неделю. Экспозиция тирзепатида усиливается пропорционально дозе.
При подкожном введении тирзепатида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигается сходная экспозиция.
Абсолютная биодоступность тирзепатида при подкожном введении составила 80 %.
Распределение
Средний кажущийся объем распределения тирзепатида в равновесном состоянии после подкожного введения у пациентов с СД2 составляет примерно 10,3 л, а у пациентов с ожирением – 9,7 л.
Тирзепатид имеет высокую степень связывания с альбумином плазмы (99 %).
Биотрансформация
Тирзепатид метаболизируется путем протеолиза пептидного остова, бета-окисления компонента жирной двухосновной кислоты С20 и гидролиза амида.
Элиминация
Наблюдаемый средний клиренс тирзепатида в популяции составляет около 0,06 л/ч, период полувыведения составляет около 5 дней, что позволяет применять его один раз в неделю. Тирзепатид выводится за счет метаболизма. Метаболиты тирзепатида выводятся в основном с мочой и калом. Тирзепатид в неизмененном виде в моче или кале не обнаруживается.
Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела
Возраст, пол, раса, этническая принадлежность или масса тела не оказывают клинически значимого воздействия на ФК тирзепатида. По данным фармакокинетического анализа популяции, экспозиция тирзепатида увеличивается с уменьшением массы тела, однако влияние массы тела на ФК тирзепатида не представляется клинически значимым.
Почечная недостаточность
Почечная недостаточность не влияет на ФК тирзепатида. ФК тирзепатида после однократного применения 5 мг оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (легкая, умеренная, тяжелая, ТПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, клинически значимых различий не наблюдалось. Это также было продемонстрировано у пациентов как с СД2, так и с нарушением функции почек на основании данных клинических исследований.
Печеночная недостаточность
Нарушение функции печени не влияет на ФК тирзепатида. ФК тирзепатида после однократного применения 5 мг оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени (легкой, умеренной, тяжелой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, клинически значимых различий не наблюдалось.
Дети
Тирзепатид не изучался у пациентов детского возраста.

Данные доклинической безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях по фармакологической безопасности, хронической токсичности и генотоксичности, не выявили риска для человека.
Исследование канцерогенности в течение двух лет было проведено на самцах и самках крыс в дозах 0,15, 0,50 и 1,5 мг/кг (что в 0,12, 0,36 и 1,02 раза превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРДЧ) согласно AUC), вводимых подкожно два раза в неделю. Тирзепатид вызывал увеличение числа С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы) во всех дозах по сравнению с контролем. Значение этих результатов для человека неизвестно.
В ходе исследования канцерогенности на трансгенных мышах rasH2 в течение 6 месяцев тирзепатид в дозах 1, 3 и 10 мг/кг при подкожном введении два раза в неделю не вызывал увеличения частоты возникновения гиперплазии или неоплазии С-клеток щитовидной железы во всех исследованных дозах.
Исследования с применением тирзепатида на животных не выявили прямого негативного воздействия на фертильность.
В исследованиях репродуктивной токсичности было показано, что тирзепатид вызывал замедление роста плода и отклонения развития плода при воздействии ниже максимально рекомендованной дозы для человека, по показателю AUC. У потомства наблюдалось увеличение частоты возникновения деформаций внешних, внутренних органов и скелета, а также изменения в развитии внутренних органов и скелета. У крыс и кроликов наблюдалось сокращение роста плода. Все негативные проявления в отношении репродуктивной функции наблюдались при приеме токсичных доз, кратно превышающих терапевтические.

Несовместимость
В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности
По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований СД2 сообщалось о реакциях гиперчувствительности на тирзепатид, иногда тяжелых (например, крапивница и экзема); реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 3,2 % пациентов, получавших тирзепатид, в сравнении с 1,7 % пациентов, получавших плацебо. При применении тирзепатида о случаях анафилактической реакции и ангионевротическом отеке сообщалось редко.
По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований сообщалось о реакциях гиперчувствительности на тирзепатид у пациентов с ИМТ ≥ 27 кг/м2 при СД2 или без него, иногда тяжелых (например, сыпь и дерматит); реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 5,0 % пациентов, принимавших тирзепатид, в сравнении с 2,3 % пациентов, принимавших плацебо.
Гипогликемия у пациентов с СД2
Исследования по СД2
Клинически значимая гипогликемия (уровень глюкозы в крови < 3,0 ммоль/л (< 54 мг/дл)) или тяжелая гипогликемия (требующая помощи другого лица) наблюдалась у 10 – 14 % (0,14 – 0,16 явлений/пациент-год) пациентов при применении тирзепатида, добавляемого к препаратам сульфонилмочевины и у 14 – 19 % (0,43 – 0,64 событий/пациент-год) пациентов, при добавлении тирзепатида к базальному инсулину.
Частота клинически значимых случаев гипогликемии при применении тирзепатида в виде монотерапии или совместно с другими пероральными противодиабетическими препаратами составляла до 0,04 событий/пациент-год (см. подраздел «Табличное резюме нежелательных реакций» и разделы 4.2, 4.4 и 5.1).
В клинических исследованиях фазы III у 10 (0,2 %) пациентов отмечено 12 эпизодов тяжелой гипогликемии. Из этих 10 пациентов 5 (0,1 %) пациентов получали терапию препаратом инсулин гларгин или сульфонилмочевиной, у каждого пациента было по 1 эпизоду.
Исследования по контролю массы тела
В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы контроля массы тела были зарегистрированы случаи гипогликемии (уровень глюкозы в крови < 3,0 ммоль/л
(< 54 мг/дл)) у 4,2 % пациентов, получавших тирзепатид, и у 1,3 % пациентов, получавших плацебо. В данном исследовании у пациентов, получавших тирзепатид в комбинации с препаратами, стимулирующими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевиной), частота гипогликемии была выше (10,3 %) по сравнению с пациентами, получавшими тирзепатид и не получавшими сульфонилмочевину (2,1 %).
Ни одного случая тяжелой степени гипогликемии зарегистрировано не было.
Нежелательные реакции со стороны ЖКТ
В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы желудочно-кишечные расстройства увеличивались в зависимости от дозы применения тирзепатида в дозе 5 мг (37,1 %), 10 мг (39,6 %) и 15 мг (43,6 %) в сравнении с плацебо (20,4 %). Тошнота наблюдалась у 12,2 %, 15,4 % и 18,3 % по сравнению с 4,3 %, а диарея – у 11,8 %, 13,3 % и 16,2 % по сравнению с 8,9 % при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг и 15 мг в сравнении с плацебо. Нежелательные реакции со стороны ЖКТ были преимущественно легкой (74 %) или умеренной (23,3 %) степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и диареи была выше в период повышения дозы и уменьшалась в динамике.
В группах, получавших тирзепатид в дозе 5 мг (3,0 %), 10 мг (5,4 %) и 15 мг (6,6 %), больше пациентов полностью прекратили применение препарата из-за желудочно-кишечных явлений по сравнению с группой плацебо (0,4 %).
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥ 27 кг/м2 при СД2 или без него показатели желудочно-кишечных расстройств повышались при применении тирзепатида в дозе 5 мг (51,3 %), 10 мг (55,2 %) и 15 мг (55,6 %) в сравнении с плацебо (28,5 %). Тошнота наблюдалась у 22,1 %, 28,8 % и 27,9 % по сравнению с 8,3 %, а диарея у 16,9 %, 19,3 % и 21,7 % по сравнению с 8,0 % при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг и 15 мг соответственно в сравнении с плацебо. Нежелательные реакции со стороны ЖКТ были преимущественно легкой (63 %) или умеренной (32,6 %) степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и диареи была выше в период повышения дозы и уменьшалась в динамике.
В группах, получавших тирзепатид в дозе 5 мг (2,0 %), 10 мг (4,5 %) и 15 мг (4,3 %), больше пациентов полностью прекратили применение препарата из-за желудочно-кишечных явлений по сравнению с группой плацебо (0,5 %).
Нежелательные реакции со стороны желчного пузыря
По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с ИМТ ≥ 27 кг/м2 при СД2 или без него общая частота развития холецистита и острого холецистита составила 0,5 % и 0 % для принимавших тирзепатид и плацебо, соответственно.
По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с ИМТ ≥ 27 кг/м2 при СД2 или без него об остром заболевании желчного пузыря сообщили 1,6 % пациентов, принимавших тирзепатид, и 1,0 % пациентов, принимавших плацебо. Эти острые явления в желчном пузыре были прямо пропорциональны снижению веса.
Иммуногенность
У 5025 пациентов, получавших тирзепатид, в клинических исследованиях III фазы при СД2 оценивали наличие антител к лекарственному препарату (АЛП). Из них у 51,1 % развились потенциально связанные с проводимым лечением АЛП в течение периода лечения. У 38,3 % обследованных пациентов потенциально связанные с проводимым лечением АЛП были персистирующими (АЛП присутствовали в течение 16 и более недель). У 1,9 % и 2,1 % имелись нейтрализующие антитела к активности тирзепатида в отношении рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и ГПП-1 соответственно, а у 0,9 % и 0,4 % имелись нейтрализующие антитела к нативному ГИП и ГПП-1 соответственно. Данных об изменении фармакокинетических (ФК) параметров или влиянии на эффективность тирзепатида, связанных с развитием АЛП получено не было.
У 6206 пациентов, получавших тирзепатид, с ИМТ ≥ 27 кг/м2 при СД2 или без него в клинических исследованиях фазы III оценивалось наличие АЛП. Из них у 56,1 % развились потенциально связанные с проводимым лечением АЛП в течение периода лечения. У 43,1 % обследованных пациентов потенциально связанные с проводимым лечением АЛП были персистирующими (АЛП присутствовали в течение 16 и более недель). У 2,2 % и 2,4 % имелись нейтрализующие антитела к активности тирзепатида в отношении рецепторов ГИП и ГПП-1 соответственно, а у 0,8 % и 0,3 % имелись нейтрализующие антитела к нативному ГИП и ГПП-1 соответственно.
Частота сердечных сокращений
В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы лечение тирзепатидом обусловило максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 3 – 5 ударов в минуту. Максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений у пациентов, принимавших плацебо, составило 1 удар в минуту.
Процент пациентов, у которых наблюдалось изменение исходной частоты сердечных сокращений > 20 ударов в минуту в течение 2 или более последовательных визитов, составил 2,1 %, 3,8 % и 2,9 % при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг и 15 мг соответственно по сравнению с 2,1 % при применении плацебо.
Небольшое среднее увеличение PR-интервала наблюдалось при применении тирзепатида в сравнении с плацебо (среднее увеличение от 1,4 мс до 3,2 мс и среднее уменьшение на 1,4 мс соответственно). Различий в частоте возникновения аритмии и нарушений проводимости сердца при лечении тирзепатидом в дозах 5 мг, 10 мг, 15 мг и плацебо (3,8 %, 2,1 %, 3,7 % и 3 % соответственно) не наблюдалось.
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥ 27 кг/м2 при СД2 или без него лечение тирзепатидом обусловило максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 3 – 5 ударов в минуту. Максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений у пациентов, принимавших плацебо, составило 1 удар в минуту.
Процент пациентов, у которых наблюдалось изменение исходной частоты сердечных сокращений > 20 ударов в минуту в течение 2 или более последовательных визитов, составил 1,0 %, 2,4 % и 3,3 % при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг и 15 мг соответственно по сравнению с 0,7 % при применении плацебо.
Небольшое среднее увеличение PR-интервала наблюдалось при применении тирзепатида и плацебо (среднее увеличение от 0,3 до 1,3 мс и на 0,6 мс соответственно). Различий в частоте возникновения аритмии и нарушений проводимости сердца при лечении тирзепатидом в дозах 5 мг, 10 мг, 15 мг и плацебо (3,9 %, 3,1 %, 3,6 % и 3,3 % соответственно) не наблюдалось.
Реакции в месте введения
В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы частота встречаемости реакции в месте введения была выше при применении тирзепатида (3,2 %) по сравнению с плацебо (0,4 %).
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥ 27 кг/м2 при СД2 или без него частота встречаемости реакции в месте введения была выше при применении тирзепатида (7,2 %) по сравнению с плацебо (1,8 %).
В исследованиях III фазы наиболее распространенными признаками и симптомами реакций в месте введения являлись – эритема и зуд. Максимальная тяжесть реакций в месте введения у пациентов была легкой (91 %) или умеренной (9 %). Реакции в месте введения не были расценены как серьезные.
Ферменты поджелудочной железы
В ходе плацебо-контролируемых исследований СД2 III фазы лечение тирзепатидом обусловливало среднее увеличение панкреатической амилазы от 33 до 38 % и липазы от 31 до 42 % по сравнению с исходным уровнем. У пациентов, получавших плацебо, наблюдалось увеличение уровня амилазы по сравнению с исходным уровнем на 4 %, изменения уровня липазы не наблюдалось.
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥ 27 кг/м2 при СД2 или без него лечение тирзепатидом обусловливало среднее увеличение панкреатической амилазы от 20 до 24 % и липазы от 29 до 35 % по сравнению с исходным уровнем. У пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось увеличение уровня амилазы по сравнению с исходным уровнем на 3,8 % и липазы на 5,3 %.
Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях при применении лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Особые указания и меры предосторожности при применении

Риск развития С-клеточных опухолей щитовидной железы
У крыс обоих полов тирзепатид вызывал дозозависимое и зависящее от продолжительности лечения увеличение частоты возникновения опухоли С-клеток щитовидной железы (аденомы и карциномы) в двухлетнем исследовании при клинически значимом воздействии плазмы. Неизвестно, вызывает ли тирзепатид С-клеточные опухоли щитовидной железы, включая МРЩЖ, у людей, поскольку значимость индуцированных тирзепатидом С-клеточных опухолей щитовидной железы грызунов для человека окончательно не установлена.
Тирзепатид противопоказан пациентам с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или пациентам с МЭН 2 типа. Проконсультируйте пациентов относительно потенциального риска МРЩЖ при использовании тирзепатида и информируйте их о симптомах опухолей щитовидной железы (например, образование на шее, дисфагия, одышка, постоянная охриплость голоса).
Регулярный мониторинг уровня кальцитонина в сыворотке крови или ультразвуковое исследование щитовидной железы имеют неопределенное значение для раннего выявления МРЩЖ у пациентов, получающих тирзепатид. Такой мониторинг может увеличить риск ненужных процедур из-за низкой специфичности теста на кальцитонин сыворотки и высокой фоновой заболеваемости щитовидной железы. Значительно повышенные значения кальцитонина в сыворотке крови могут указывать на МРЩЖ, а у пациентов с МРЩЖ уровень кальцитонина обычно >50 нг/л. Если при измерении уровня кальцитонина в сыворотке крови обнаружено повышение, пациент должен пройти дополнительное обследование. Пациенты с узлами щитовидной железы, обнаруженными при физическом осмотре или визуализации шеи, также должны пройти дальнейшее обследование.
Острый панкреатит
Применение тирзепатида не изучали у пациентов с панкреатитом в анамнезе, поэтому данным пациентам следует с осторожностью применять тирзепатид.
Сообщалось об остром панкреатите у пациентов, принимавших тирзепатид.
Пациенты должны быть проинформированы о симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит применение тирзепатида следует прекратить. При подтверждении диагноза панкреатит возобновлять применение тирзепатида не следует. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита (см. раздел 4.8).
Гипогликемия
У пациентов, получающих тирзепатид совместно с препаратами, усиливающими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевины) или инсулином, может наблюдаться повышенный риск развития гипогликемии. Риск гипогликемии можно снизить путем снижения дозы стимулятора секреции инсулина или самого инсулина (см. разделы 4.2 и 4.8).
Влияние на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)
Тирзепатид связывают с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею (см. раздел 4.8). Эти нежелательные реакции могут привести к обезвоживанию организма, что может вызвать ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность. Пациентов, получающих тирзепатид, следует информировать о потенциальном риске обезвоживания из-за нежелательных реакций со стороны ЖКТ и принять меры предосторожности, чтобы избежать гиповолемии и нарушений электролитного баланса. Это особенно следует учитывать у лиц пожилого возраста, которые могут быть более подвержены таким осложнениям.
Тяжелые заболевания ЖКТ
Тирзепатид не изучался у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, в том числе при тяжелом гастропарезе, у таких пациентов его следует применять с осторожностью.
Острое повреждение почек
Тирзепатид вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. Эти явления могут привести к обезвоживанию, которое в тяжелых случаях может вызвать острое повреждение почек.
У пациентов, получавших агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), поступали постмаркетинговые сообщения об остром повреждении почек и ухудшении хронической почечной недостаточности, что иногда может потребовать проведения гемодиализа. Некоторые из этих явлений были зарегистрированы у пациентов без известных сопутствующих заболеваний почек. Большинство зарегистрированных случаев произошло у пациентов, которые испытывали тошноту, рвоту, диарею или обезвоживание. Контролируйте функции почек в начале лечения или при повышении дозы тирзепатида у пациентов с почечной недостаточностью, сообщающих о серьезных нежелательных реакциях со стороны ЖКТ.
Острые заболевания желчного пузыря
В ходе исследований агонистов рецепторов ГПП-1 и постмаркетинговых исследованиях сообщалось об острых явлениях заболеваний желчного пузыря, таких как желчнокаменная болезнь или холецистит. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях тирзепатида сообщалось об остром заболевании желчного пузыря (холелитиаз, желчная колика и холецистэктомия). Острые состояния со стороны желчного пузыря ассоциировались со снижением массы тела. При подозрении на желчнокаменную болезнь показаны диагностические исследования желчного пузыря и соответствующее клиническое наблюдение.
Диабетическая ретинопатия
Тирзепатид не изучался у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией, требующей неотложной терапии, пролиферативной диабетической ретинопатией или диабетическим макулярным отеком, у этих пациентов его следует применять с осторожностью при соответствующем контроле.
Аспирация в сочетании с общей анестезией или глубокой седацией
Сообщалось о случаях легочной аспирации у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, подвергавшихся общей анестезии или глубокой седации.
При проведении оперативных вмешательств под общей анестезией или глубокой седацией у пациентов, получающих агонисты рецепторов ГПП-1, возможен риск развития легочной аспирации из-за задержки опорожнения желудка (см. раздел 5.1) и присутствия остаточного желудочного содержимого.
Пациенты старше 85 лет
Имеются лишь ограниченные данные применения тирзепатида у пациентов в возрасте от 85 лет и старше. Следует применять тирзепатид с осторожностью у пациентов в возрасте от 85 лет и старше, так как нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых пациентов.

Вспомогательные вещества
Препарат Седжаро содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну дозу, то есть, по сути, не содержит натрия.
Препарат Седжаро содержит бензиловый спирт (9 мг бензилового спирта в одном мл раствора). Бензиловый спирт противопоказан недоношенным и новорожденным. Может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у младенцев и детей до 3 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Тирзепатид задерживает опорожнение желудка и, таким образом, может влиять на скорость всасывания одновременно принимаемых пероральных лекарственных препаратов. Этот эффект, приводящий к снижению максимальной концентрации (Cmax) и задержке медианы (tmax), наиболее выражен в начале лечения тирзепатидом.
На основании результатов исследования парацетамола, который использовался в качестве модельного лекарственного препарата для оценки влияния тирзепатида на опорожнение желудка, необходимости корректировки дозы для большинства одновременно принимаемых пероральных лекарственных средств не установлено. Однако рекомендуется отслеживать пациентов, принимающих пероральные лекарственные препараты с узким терапевтическим индексом (например, варфарин, дигоксин), особенно в начале лечения тирзепатидом и после увеличения дозы. Риск замедленного действия также следует учитывать в отношении пероральных лекарственных препаратов, для которых важно быстрое действие.
Парацетамол
После однократного применения тирзепатида в дозе 5 мг Cmax парацетамола в плазме снижалась на 50 %, а tmax задерживалась на 1 час. Влияние тирзепатида на пероральную абсорбцию парацетамола находится в зависимости от дозы и времени. При применении низких доз (0,5 и 1,5 мг) наблюдалось лишь незначительное изменение концентрации парацетамола. После применения четырех последовательных еженедельных доз тирзепатида (5/5/8/10 мг) влияния на Cmax и tmax парацетамола не наблюдалось. Влияние на общую концентрацию (AUC) отсутствовало. При одновременном применении тирзепатида и парацетамола коррекции дозы последнего не требуется.
Пероральные контрацептивы
Прием комбинированного перорального контрацептива (0,035 мг этинилэстрадиола + 0,25 мг норгестимата, пропрепарата норэлгестромина) в присутствии однократной дозы тирзепатида (5 мг) приводил к снижению Cmax перорального контрацептива и площади под фармакокинетической кривой (AUC). Показатель Cmax этинилэстрадиола снижался на 59 %, а AUC – на 20 % при задержке tmax на 4 часа. Показатель Cmax норэлгестромина снижался на 55 %, а AUC – на 23 % при задержке tmax на 4,5 часа. Показатель Cmax норгестимата снижался на 66 %, а AUC – на 20 % при задержке tmax на 2,5 часа. Данное снижение концентрации после однократного применения тирзепатида не считается клинически значимым. Коррекции дозы пероральных контрацептивов не требуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Тирзепатид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. При совместном применении с препаратами сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать меры предосторожности для предотвращения гипогликемии при управлении транспортным средством и работе с механизмами.

Передозировка
Симптомы
У пациентов могут возникать нежелательные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту.
Лечение
В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение согласно клиническим проявлениям и симптомам пациента. Специфический антидот при передозировке тирзепатида отсутствует. При данных симптомах может потребоваться длительный период наблюдения и лечения, учитывая период полувыведения тирзепатида (около 5 дней).

Беременность
Данные о применении тирзепатида беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Тирзепатид не рекомендуется применять беременным женщинам и женщинам с репродуктивным потенциалом, которые не используют средства контрацепции.
Период грудного вскармливания
Информация о выделении тирзепатида с грудным молоком отсутствует. Не может быть исключен риск для новорожденного ребенка. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии тирзепатидом/воздержании от нее, исходя из пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность
Действие тирзепатида на фертильность у людей неизвестно. Исследования с применением тирзепатида на животных не выявили прямого вредного воздействия на фертильность.

Режим дозирования
Начальная доза тирзепатида составляет 2,5 мг один раз в неделю. Через 4 недели дозу следует увеличить до 5 мг один раз в неделю. При необходимости увеличение дозы может производиться с шагом 2,5 мг минимум через 4 недели применения текущей дозы.
Таблица 1. Схема увеличения дозы

Рекомендуемые поддерживающие дозы составляют 5 мг, 10 мг и 15 мг.
Максимальная доза составляет 15 мг один раз в неделю.
При добавлении тирзепатида к применяемому метформину и/или ингибитору натрий- глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2i) текущую дозу метформина и/или SGLT2i не требуется корректировать.
При добавлении тирзепатида к существующей терапии производными сульфонилмочевины и/или инсулина можно рассмотреть возможность уменьшения дозы сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска гипогликемии. Самоконтроль уровня глюкозы в крови необходим для корректировки дозы сульфонилмочевины и инсулина. Рекомендуется поэтапный подход к снижению инсулина (см. разделы 4.4 и 4.8).
Пропуск дозы
В случае пропуска дозы препарат следует ввести как можно быстрее в течение 4 дней с момента запланированного введения дозы. Если прошло более 4 дней, следует пропустить пропущенную дозу и ввести следующую дозу в запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения.
При необходимости день еженедельного введения можно изменить при условии, что между двумя введениями препарата разница составляет не менее чем 3 дня.

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы препарата Седжаро у пациентов пожилого возраста не требуется (см. разделы 5.1 и 5.2). Доступны ограниченные данные о применении тирзепатида у пациентов в возрасте ≥ 85 лет.
Возраст, пол, раса, масса тела
Коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расы или массы тела не требуется (см. разделы 5.1 и 5.2).
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью, включая терминальную стадию почечной недостаточности (ТПН), не требуется. Опыт применения тирзепатида у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и ТПН ограничен. Следует соблюдать осторожность при лечении данных пациентов тирзепатидом.
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Опыт применения тирзепатида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен. Следует проявлять осторожность при лечении данных пациентов тирзепатидом (см. раздел 5.2).

Дети
Безопасность и эффективность препарата Седжаро у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения
Препарат вводят подкожно в область живота, бедра или плеча. Препарат можно вводить в любое время суток, независимо от приема пищи. Область для инъекции следует менять при каждом введении. Если пациенту также вводится инсулин, ему следует ввести инъекцию препарата Седжаро в другую область для инъекции.
Пациенты и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны быть обучены технике подкожных инъекций перед введением препарата Седжаро.
Перед введением препарата Седжаро пациентам необходимо внимательно ознакомиться с прилагаемой в листке-вкладыше инструкцией по применению.

Инструкция по использованию шприц-ручек

Пен-инъектор представляет собой предварительно заполненную одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций (далее «Шприц-ручка»), содержащую гипогликемическое средство, аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) – тирзепатид.
Седжаро (2,5 мг/доза; 5 мг/доза; 7,5 мг/доза; 10 мг/доза; 12,5 мг/доза; 15 мг/доза) - раствор для подкожного введения в предварительно заполненной шприц-ручке. Одна шприц-ручка содержит не менее 2,4 мл раствора.
На каждой шприц-ручке Седжаро можно выбрать только одну дозу: 2,5 мг, или 5 мг, или 7,5 мг, или 10 мг, или 12,5 мг, или 15 мг.
Одна предварительно заполненная шприц-ручка каждой дозировки содержит 4 дозы препарата Седжаро:
2,5 мг/доза - 2,5 мг в 0,6 мл, 10 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора
5 мг/доза - 5 мг в 0,6 мл, 20 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора
7,5 мг/доза - 7,5 мг в 0,6 мл, 30 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора
10 мг/доза - 10 мг в 0,6 мл, 40 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора
12,5 мг/доза – 12,5 мг в 0,6 мл, 50 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора
15 мг/доза – 15 мг в 0,6 мл, 60 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора

Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми инъекционными иглами WellFine, Dexfine и Verifine. В упаковку препарата Седжаро включены иглы WellFine 4 mm 32G (Dexfine 4 mm 32G или Verifine 4 mm 32G), в количестве 4 шт.
Препарат Седжаро можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм.
Перед каждой инъекцией необходимо использовать новую иглу. После инъекции хранить и транспортировать шприц-ручку необходимо без иглы! Это предотвращает непроходимость игл, загрязнение, заражение, вытекание раствора и введение некорректной дозы препарата.
Утилизировать иглы необходимо согласно местным требованиям, соблюдая нормы и правила обращения с потенциально инфицированными материалами.
Применение шприц-ручки должно проводиться только одним человеком. Шприц-ручка не должна передаваться третьему лицу.
Если препарат Седжаро в шприц-ручке выглядит иначе, чем бесцветный прозрачный раствор, то его применять нельзя.
Не подвергайте ручки воздействию низких (ниже +2°С) и высоких (выше +30°С) температур. Не помещайте шприц-ручки в морозильную камеру. Шприц-ручки нельзя замораживать!
Использованные шприц-ручки подлежат утилизации и не должны повторно эксплуатироваться (нельзя повторно заполнять шприц-ручку).
Транспортировать шприц-ручки при высоких/низких температурах воздуха лучше в специальном термопенале/сумке (например, оригинальный термопенал ГЕРОФАРМ).
Храните шприц-ручку и иглы в недоступных для всех, и в особенности для детей, местах.

Седжаро, 5 мг/доза, раствор для подкожного введения
Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 8,33 мг тирзепатида.
Каждая шприц-ручка объемом 2,4 мл содержит 20 мг тирзепатида.
Каждая доза содержит 5 мг тирзепатида в 0,6 мл раствора.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике), но не рядом с морозильной камерой. Не замораживать.
Хранить в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света.

После первого использования
Используемую или переносимую в качестве запасной шприц-ручку с препаратом хранить при температуре не выше 30 °С не более 30 дней.
После использования закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.