Рибавирин капс. 200мг №30

Тройная терапия:

Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо у пациентов, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.

Двойная терапия:

Лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов и детей от 3 до 18 лет только в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Препарат Рибавирин в качестве монотератии не применяется.

Пациенты, ранее не получавшие терапию

Взрослые

• тройная терапия ― лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;
• двойная терапия ― лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, которые ранее не получали терапию;
• двойная терапия ― лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов с компенсированным циррозом печени и/или с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией.

Дети от 3 до 18 лет

• двойная терапия ― лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b (препаратом Интрон® А) или пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов детского возраста (от 3 лет), серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, которым лечение ранее не проводилось.

При принятии решения о необходимости лечения педиатрических пациентов важно учитывать, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста у некоторых пациентов детского возраста. Решение о назначении лечения должно быть принято в зависимости от конкретного случая (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты, ранее получавшие терапию

Взрослые

• тройная терапия ― лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у пациентов с компенсированным заболеванием печени, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным;
• двойная терапия ― лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов, у которых предшествующая терапия интерфероном альфа (пэгилированным или непэгилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном оказалась неэффективной;
• двойная терапия ― лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b у пациентов, ранее получавших монотерапию интерфероном альфа (с нормализацией активности АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания.

При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению интерферона альфа, пэгинтерферона альфа-2b и боцепревира.

― повышенная чувствительность к рибавирину или другим компонентам препарата;

― тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшие, как минимум в течение 6 месяцев, предшествующих лечению; 

― выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для детей от 3 до 18 лет); 

― хроническая почечная недостаточность, клиренс креатинина <50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа;

― заболевания щитовидной железы, если они не поддаются медикаментозной коррекции; 

― гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия); 

― аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания; 

― цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью ≥6); 

― тяжелые нарушения функции печени (классы В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени;

― непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; 

― пациенты с тяжелыми изнурительными заболеваниями;

― беременность и период грудного вскармливания;

― детский возраст до 3 лет и масса тела менее 25 кг. 

С осторожностью

Заболевания сердечно-сосудистой системы (не относящиеся к категориям, указанным в противопоказаниях); сахарный диабет с кетоацидотической комой; тяжелые заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких); нарушения, связанные со свертывающей системой крови (например, при тромбофлебите, эмболии легочной артерии) или значительное угнетение кроветворной функции костного мозга; комбинированное лечение с использованием BAAPT (высокоактивной антиретровирусной терапии) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с токсическим воздействием на митохондриальный аппарат и повышенным риском развития лактат-ацидоза); выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для взрослых). 

Фармакотерапевтическая группа: противовирусное средство. 

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита C (ВГС), или подавления репликации ВГС ни рибавирином, ни внутриклеточными метаболитами рибавирина в физиологических концентрациях не обнаружено. Монотерапия рибавирином не приводит к элиминации ВГС (РНК вируса гепатита С) или улучшению гистологической характеристики печени после 6–12 месяцев применения препарата и в течение 6 месяцев последующих наблюдений. Применение рибавирина как единственного терапевтического средства при гепатите С, в том числе при хронической форме, неэффективно. Комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b пациентов с гепатитом С более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. 

Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b проявляет противовирусное действие, в частности, против ВГС, неизвестен. 

Фармакокинетика

Всасывание 

Рибавирин быстро всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (Тmax=1,5 ч), после чего быстро распределяется в организме. Выведение рибавирина из организма происходит медленно. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05, 3,73 и 79 ч соответственно. Рибавирин всасывается почти полностью; лишь около 10 % меченой дозы выделяется через кишечник. Тем не менее, абсолютная биодоступность составляет примерно 45–65 %, что, по-видимому, связано с эффектом «первичного прохождения» через печень. Существует линейная зависимость между дозой и площадью под кривой «концентрация – время» (AUCtf) при приеме рибавирина в разовых дозах от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.

Распределение

Перенос рибавирина вне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов. Было показано, что в основном транспорт происходит с участием равновесного нуклеозидного переносчика типа es (нитробензилтиоинозин-чувствительного). Переносчик этого типа присутствует практически во всех типах клеток и может быть основным фактором, влияющим на распределение рибавирина. Соотношение концентраций рибавирина в цельной крови и плазме составляет приблизительно 60 : 1. Высокая концентрация рибавирина в цельной крови обусловлена накоплением рибавирина в эритроцитах.

Метаболизм

Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: обратимым фосфорилированием и гидролитическими реакциями, включающими дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Рибавирин и его метаболиты (триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота) выводятся из организма почками.

Выведение

При многократном приеме рибавирин накапливается в больших количествах в плазме крови; AUC12ч при многократном и однократном приеме равно 6 : 1. При приеме внутрь (600 мг 2 раза в сутки) равновесная концентрация рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения рибавирина составлял около 298 ч, что, по-видимому, отражает его замедленное выведение из жидкостей и тканей организма, исключая плазму крови. 

Было изучено содержание рибавирина в семенной жидкости. Концентрация рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше по сравнению с сывороткой крови. Несмотря на это, системная экспозиция рибавирина у женщины-партнерши после полового акта с пациентом, принимающим рибавирин, была очень низкой по сравнению с терапевтической концентрацией рибавирина в плазме крови.

Биодоступность рибавирина при приеме однократной дозы внутрь повышается при одновременном приеме пищи с высоким содержанием жиров (AUCtf и Сmax увеличиваются на 70 %). Возможно, повышение биодоступности в данном исследовании происходило по причине замедленного кишечного транзита рибавирина или измененного значения pH.

Клиническая значимость результатов исследования приема однократной дозы неизвестна.

В клиническом исследовании по оценке эффективности для достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме крови пациентам рекомендовали принимать рибавирин одновременно с пищей.

Фармакокинетика рибавирина после приема однократной дозы у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с контрольной группой (клиренс креатинина >90 мл/мин) изменяется, а именно наблюдается увеличение AUC и максимальной концентрации рибавирина в крови (Сmax). Данное изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у данных пациентов. Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.

Фармакокинетика рибавирина при приеме однократной дозы пациентами с легкой, средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А, В или С по классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев.

Отдельная оценка фармакокинетических параметров у пожилых пациентов (старше     65 лет) не проводилась. Однако в фармакокинетических исследованиях популяции возраст не был ключевым фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина. Основным фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина, является функция почек.

Фармакокинетический анализ популяции проводился с использованием случайным образом отобранных значений концентрации рибавирина в сыворотке крови по данным четырех клинических исследований. Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариантами являлись масса тела, пол, возраст и концентрация креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс был на 20 % выше, чем у женщин. Клиренс повышался с массой тела и снижался в возрасте старше 40 лет. Влияние данных ковариант на клиренс рибавирина имеет ограниченную клиническую значимость из-за значительной остаточной вариабельности, не учитываемой данной моделью. Фармакокинетические параметры рибавирина у детей от 3 до 18 лет схожи с таковыми у взрослых.

Побочное действие

Взрослые пациенты

Тройная терапия

См. инструкцию по медицинскому применению боцепревира.

Двойная терапия

Безопасность применения рибавирина оценивалась по данным четырех клинических ис-следований у пациентов, которые раньше не принимали интерферон альфа-2b (пациенты, ранее не получавшие терапию интерфероном): в двух исследованиях изучалось примене-ние рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b, в двух ― в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b.

У пациентов, ранее принимавших интерферон альфа-2b и рибавирин или у которых ле-чение длилось меньше стандартного срока, может наблюдаться улучшенный профиль без-опасности в сравнении с описанным ниже.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, основаны на данных клинических иссле-дований у взрослых пациентов, ранее не принимавших интерферон, лечение которых проводилось в течение 1 года, и на основании данных применения препарата в постреги-страционном периоде. Определенное количество нежелательных реакций, обычно при-писываемых терапии интерферонами, но также зарегистрированных при терапии гепати-та С (в комбинации с рибавирином) представлены ниже. Данные о нежелательных реак-циях, представленные в инструкциях по медицинскому применению пэгинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b, также могут быть применимы к монотерапии интерфе-ронами. 

Нежелательные реакции представлены по классам органов и систем в порядке уменьше-ния частоты в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10); часто (≥1 /100 до и <1/10); нечасто (≥1/1000 до и <1/100); редко (≥1/10000 до <1000); очень редко (<1/10000); неизвестно. В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. 

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто ― вирусные инфекции, фарин-гит; часто ― бактериальные инфекции (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекции дыхательных путей, бронхит, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, синусит, средний отит, ринит, инфекции мочевыводящих путей; нечасто ― инфекции в месте введения, инфекция нижних дыхательных путей; редко ― пневмония*. 

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто ― неуточненные новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто ― анемия, нейтро-пения; часто ― гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения; очень редко ― апластическая анемия*; неизвестно ― истинная эритроци-тарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбо-цитопеническая пурпура. 

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто ― повышенная чувствительность, редко ― саркоидоз*, ревматоидный артрит (впервые возникший или ухудшение состоя-ния); неизвестно ― синдром Фогта-Коянаги-Харады, системная красная волчанка, васку-лит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию. 

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто ― гипотиреоз, гипертиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто ― анорексия; часто ― гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита; нечасто ― сахарный диабет, гипертриглицеримия*. 

Нарушения со стороны психики: очень часто ― депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность; часто ― суицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, гнев, смена настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушения сна, тревожные сновидения, снижение либидо, апатия, плакси-вость; нечасто ― суицидальные попытки, паническая атака, галлюцинации; редко ― би-полярное расстройство*; очень редко ― суицид*; неизвестно ― гомицидальные мысли*, мания*, изменение психического статуса. 

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто ― головная боль, головокружение, сухость во рту, нарушения концентрации внимания; часто ― амнезия, ухудшение памяти, обморок, мигрень, атаксия, парестезии, дисфония, потеря вкуса, гипестезия, гиперестезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, извращения вкуса; нечасто ― нейропатия, периферическая нейропатия; редко ― судорожные припадки (судороги)*; очень редко ― кровоизлияние в мозг*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*; неизвестно ― паралич лицевого нерва, мононейропатии.

Нарушения со стороны органа зрения: часто ― нарушение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, искажение зрительного восприятия, па-тология слезных желез, сухость глаз; редко ― кровоизлияния в сетчатку*, ретинопатии (включая отек желтого пятна)*, тромбоз артерий сетчатки*, тромбоз вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отек диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или выпадение полей зрения*, экссудат в сетчатке.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто ― вертиго, нару-шение или потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах. 

Нарушения со стороны сердца: часто ― ощущение сердцебиения, тахикардия; нечасто ― инфаркт миокарда; редко ― кардиомиопатия*, аритмия*; очень редко ― ишемия сердца*; неизвестно ― перикардиальный выпот*, перикардит*. 

Нарушения со стороны сосудов: часто ― понижение артериального давления, повыше-ние артериального давления, «приливы»; редко ― васкулит; очень редко ― ишемия пе-риферических тканей*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто ― одышка, кашель; часто ― носовое кровотечение, респираторные наруше-ния, заложенность дыхательных путей, синусит, отек слизистой оболочки носа, ринорея, увеличение секреции слизистой оболочки верхних дыхательных путей, боль в горле, не-продуктивный кашель; очень редко ― легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерсти-циальный пневмонит*. 

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто ― диарея, рвота, тошнота, боль в животе; часто ― язвенный стоматит, стоматит, язвы в ротовой полости, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, желудочно-кишечный ре-флюкс*, глоссит, хейлит, вздутие живота, кровоточивость десен, гингивит, частый жид-кий стул, поражения зубов, запор, метеоризм; нечасто ― панкреатит, боль в полости рта; редко ― ишемический колит; очень редко ― язвенный колит*; неизвестно ― нарушения со стороны периодонта, нарушения со стороны зубов, пигментация языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто ― гепатомегалия, желту-ха, гипербилирубинемия*; очень редко ― гепатотоксичность (в т.ч. с летальным исхо-дом)*. 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто ― алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь; часто ― псориаз, ухудшение течения уже существовавшего псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулез, эритема, крапивница, нарушения со стороны кожи, гематома, повышенная потливость, нарушение структуры волос, нару-шения со стороны ногтей*; редко ― саркоидоз кожи; очень редко ― синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная и экссудативная эритема*. 

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто ― артралгия, миалгия, боли в мышцах и костях; часто ― артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечности; нечасто ― боль в костях, мышечная слабость; редко ― рабдо-миолиз*, миозит*. 

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто ― частое мочеиспускание, полиурия, нарушение показателей мочи; редко ― нарушение функции почек, почечная недостаточность*; очень редко ― нефротический синдром*. 

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто ― женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в молочных железах, дисфункция яичников, нарушения со стороны влагалища; мужчины: импотенция, проста-тит, эректильная дисфункция, нарушения половой функции (без указания точного диа-гноза)*. 

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто ― воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, утомляемость, озноб, лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность; часто ― боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, боль в месте инъекции, нарушение ощущений, жажда; нечасто ― отек лица; редко ― некроз места инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто ― снижение массы тела; часто ― сердечный шум.

*Поскольку рибавирин всегда назначается в комбинации с интерфероном альфа, а пере-численные нежелательные реакции зарегистрированы в пострегистрационном периоде, частоту реакций определить невозможно. Частота, указанная выше, основана на данных клинических исследований применения рибавирина в комбинации с интерфероном аль-фа-2b (пэгилированным и непэгилированным).

У 30 % пациентов, принимавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b, и у 37 % пациен-тов, принимавших рибавирин и интерферон альфа-2b, наблюдалось снижение концен-траций гемоглобина более чем на 4 г/дл.

У 14 % взрослых пациентов и 7 % детей от 3 до 18 лет, принимавших рибавирин в ком-бинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, концентрации гемо-глобина снизились до 10 г/дл и ниже.

В большинстве случаев были зарегистрированы легкие степени анемии, нейтропении и тромбоцитопении (1 или 2 степени по шкале ВОЗ). Были зарегистрированы некоторые случаи тяжелой нейтропении у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэг-интерфероном альфа-2b (шкала ВОЗ, 3 степень: 39 из 186 [21 %]; и шкала ВОЗ, 4 степень: 13 из 186 [7 %]); лейкопения 3 степени по шкале ВОЗ была зарегистрирована у 7 % паци-ентов из данной группы.

Увеличение концентраций мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с гемо-лизом, наблюдалось у некоторых пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и интерфероном альфа-2b в клинических исследованиях, но через 4 недели после окончания лечения концентрации возвращались к исходным значе-ниям. В нескольких случаях среди пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты была зарегистрирована подагра, но никому из них не потребовалось изменение лечения, и никто не был исключен из клинических исследований.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимающих рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, другими нежелательными реакциями (не наблюдавшимися у пациентов только с гепатитом С), частота которых составила >5 % являлись: кандидоз полости рта (14 %), приобретенная липодистрофия (13 %), снижение концентрации лим-фоцитов CD4 (8 %), снижение аппетита (8 %), увеличение активности гамма-глутамилтрансферазы    (9 %), боль в спине (5 %), повышение активности амилазы в крови (6 %), повышение концентрации молочной кислоты в крови (5 %), цитолитический гепатит (6 %), повышение активности липазы (6 %) и боль в конечностях (6 %).

Митохондриальная токсичность

Митохондриальная токсичность и лактат-ацидоз были зарегистрированы у ВИЧ-положи-тельных пациентов, принимавших НИОТ и рибавирин для лечения гепатита С (см. раздел «Особые указания»). 

Лабораторные значения у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ. 

Хотя гематологические нарушения в виде нейтропении, тромбоцитопении и анемии чаще возникали у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, большинство данных реакций подда-вались коррекции путем изменения дозы и редко требовали отмены терапии (см. раздел «Особые указания»). Гематологические нарушения чаще регистрировались у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, чем у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b. По данным исследо-вания снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клеток/мм3, а также снижение количества тромбоцитов ниже 50000/мм3 наблюдалось у 4 % (8/194) пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b. Анемия (гемогло-бин   <9,4 г/дл) была зарегистрирована у 12 % (23/194) пациентов, принимавших риба-вирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b.

Снижение количества лимфоцитов СD4 

Лечение рибавирином в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b было связано со сни-жением абсолютного количества клеток СD4+ в течение первых 4 недель без уменьшения процентного соотношения клеток СD4+. Снижение количества клеток СD4+ было обра-тимым после уменьшения дозы или прекращения терапии. Применение рибавирина в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b не оказывало значительного отрицательного влияния на контроль виремии ВИЧ во время лечения или после. Данные по безопасности для пациентов с ко-инфекцией с количеством клеток СD4+ <200/мкл ограничены (n=25) (см. раздел «Особые указания»).

При совместном приеме антиретровирусных препаратов и препаратов для лечения ВГС для выявления специфической токсичности каждого препарата и развития перекрестной токсичности рибавирина и пэгинтерферона альфа-2b следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению каждого из применяемых препаратов.

Дети от 3 до 18 лет (только двойная терапия)

В комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

В клиническом исследовании у 107 детей (от 3 до 18 лет), получавших комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, изменение доз потребовалось в 25 % случаев, большей частью из-за анемии, нейропении и снижения массы тела. В целом, профиль нежелательных реакций у детей соответствовал профилю, наблюдаемому у взрослых, хотя присутствовала возможность задержки роста. Во время комбинированной терапии пэгилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином продолжительностью до 48 недель наблюдалось уменьшение скорости роста, которое приводило к тому, что рост некоторых пациентов был ниже нормы (см. раздел «Особые указания»). Снижение массы тела и задержка роста являлись очень частыми явлениями во время лечения (по окончании лечения среднее снижение от исходного значения массы тела и роста состави-ло 15 и      8 процентилей соответственно); также уменьшалась скорость роста (<3-го процентиля у 70 % пациентов).

В конце 24 недели контроля после окончания лечения среднее снижение от исходного значения массы тела и роста составило 3 и 7 процентилей соответственно, и у 20 % детей наблюдалось уменьшение скорости роста (<3-го процентиля). 94 из 107 детей участвовали в пятилетнем долгосрочном исследовании с последующим наблюдением. Воздействие препарата на рост было ниже у детей, лечившихся в течение 24 недель, по сравнению с детьми, получавшими лечение в течение 48 недель. От момента, предшествующего нача-лу лечения, до конца наблюдения процентиль роста у детей, получавших лечение в тече-ние 24 и 48 недель, снижался на 1,3 и 9,0 процентилей соответственно. Уменьшение роста у 24 % детей (11/46), получавших лечение в течение 24 недель, и 40 % детей (19/48), по-лучавших лечение в течение 48 недель, достигало >15 процентилей с момента, предше-ствующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим наблюдением по сравнению с исходным значением. У 11 % детей (5/46), получавших терапию в течение  24 недель, и у 13 % детей (6/48), получавших терапию в течение 48 недель, наблюдалось снижение роста относительно базовой линии более чем на 30 процентилей соотношения роста-возраста с момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследова-ния с последующим наблюдением. С момента, предшествующего лечению, до конца пя-тилетнего исследования с последующим наблюдением снижение массы тела составляло 1,3 процентиля у детей, получавших лечение в течение 24 недель, и 5,5 процентилей у детей, получавших лечение в течение 48 недель. Индекс массы тела уменьшался на 1,8 и  7,5 процентилей соответственно.

В данном исследовании наиболее распространенными реакциями у всех пациентов были лихорадка (80 %), головная боль (62 %), нейтропения (33 %), усталость (30 %), анорексия (29 %) и покраснение в месте инъекции (29 %). Только у 1 пациента лечение было пре-кращено в результате развития нежелательной реакции (тромбоцитопении).

Большинство нежелательных реакций, зарегистрированных в данном исследовании, было легкой и средней степени тяжести. Тяжелые нежелательные реакции были зарегистриро-ваны в 7 % (8/107) случаев и включали боль в месте инъекции (1 %), боль в конечностях (1 %), головную боль (1 %), нейтропению (1 %) и лихорадку (4 %).

Существенными нежелательными реакциями в данной популяции пациентов были нервозность (8 %), агрессия (3 %), гнев (2 %), депрессия/подавленное настроение (4 %) и гипофункция щитовидной железы (3 %). 5 пациентов принимали левотироксин по пово-ду гипофункции щитовидной железы/повышенной концентрации тиреотропного гормо-на (ТТГ).

В комбинации с интерфероном альфа-2b

В клинических исследованиях 118 детей от 3 до 18 лет, получавших комбинированную терапию интерфероном альфа-2b и рибавирином, у 6 % лечение было прекращено из-за нежелательных реакций. В целом профиль нежелательных реакций в ограниченной по-пуляции детей от 3 до 18 лет был схож с профилем, наблюдаемым у взрослых, однако в детской популяции возникали опасения в отношении задержки роста, поскольку во время лечения наблюдалось уменьшение скорости роста (среднее снижение роста 9 проценти-лей) и массы тела (среднее снижение массы тела 13 процентилей). В течение 5 лет после-дующего наблюдения средний рост детей составил 44 процентиля, что было ниже средне-го значения у нормальной популяции и меньше их среднего изначального роста (48 про-центилей). Двадцать (21 %) из 97 детей имели >15 процентилей снижения роста, из кото-рых 10 из 20 детей имели >30 процентилей снижения роста с момента начала лечения до конца долгосрочного наблюдения (до 5 лет). Для 14 из этих пациентов известен итоговый рост во взрослом возрасте (10–12 лет после окончания терапии), который показал, что у 12 пациентов наблюдался дефицит роста (более 15 процентилей).

В течение комбинированной терапии интерфероном альфа-2b и рибавирином продолжи-тельностью до 48 недель наблюдалось уменьшение скорости роста, которое приводило к тому, что рост некоторых пациентов к достижению взрослого возраста был ниже нормы. Снижение среднего процентиля роста по сравнению с исходным значением в конце дол-госрочного периода наблюдения преобладало у детей препубертатного возраста (см. раз-дел «Особые указания»).

Более того, в данной группе пациентов суицидальные мысли и попытки суицида наблю-дались чаще, чем у взрослых (2,4 % по сравнению с 1 %) во время лечения и в течение   6 месяцев последующего наблюдения. Как и у взрослых пациентов, у детей от 3 до 18 лет также развивались другие нарушения психической сферы (например, депрессия, эмоцио-нальная лабильность и сонливость) (см. раздел «Особые указания»). Кроме того, пораже-ния места инъекции, лихорадка, анорексия, рвота и эмоциональная лабильность встреча-лись более часто у детей от 3 до 18 лет по сравнению со взрослыми пациентами.

Изменение доз потребовалось в 30 % случаев, в основном из-за анемии и нейтропении.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, основаны на данных двух многоцентро-вых клинических исследований применения рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто ― вирусная инфекция, фарин-гит; часто ― грибковая инфекция, бактериальная инфекция, инфекции легких, назофа-рингит, стрептококковый фарингит, средний отит, синусит, абсцесс зуба, грипп, герпес полос-ти рта, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции мочевыводя-щих путей, вагинит, гастроэнтерит; нечасто ― пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, опоя-сывающий лишай. 

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто ― неуточненные новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто ― анемия, нейтро-пения; часто ― лимфаденопатия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны эндокринной системы: очень часто ― гипотиреоз; часто ― гипер-тиреоз, вирилизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто ― анорексия, снижение аппетита, повышение аппетита; часто ― гипертриглицеридемия, гиперурикемия.

Нарушения со стороны психики: очень часто ― депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность; часто ― суицидальные мысли, агрессивное поведение, спутанность созна-ния, поведенческое расстройство, ажитация, сомнамбулизм, тревожность, изменения настроения, беспокойство, нервозность, нарушение сна, патологические сновидения, апа-тия; нечасто ― нарушения поведения, подавленное настроение, эмоциональные рас-стройства, страх, тревожные сновидения. 

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто ― головная боль, головокружение; часто ― гиперкинезы, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, наруше-ния концентрации внимания, сонливость, плохое качество сна; нечасто ― невралгия, ле-таргия, психомоторное возбуждение. 

Нарушения со стороны органа зрения: часто ― конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, нарушения со стороны слезных желез; нечасто ― кровоизлияния в конъюнктиву, зуд в глазах, кератит, нечеткость зрения, фотофобия. 

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто ― вертиго.

Нарушения со стороны сердца: часто ― тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: часто ― бледность кожных покровов, «приливы»; неча-сто ― понижение артериального давления. 

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто ― одышка, учащенное дыхание, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение в носу, ринорея, боль в глотке; нечасто ― свистящее дыхание, дискомфорт в носу. 

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто ― боль в животе, боль в верхних отделах живота, рвота, диарея, тошнота; часто ― язвы в ротовой полости, язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлоз, глоссит, гастроэзо-фагеальный рефлюкс, нарушения со стороны прямой кишки, запор, жидкий стул, зубная боль, нарушения со стороны зубов, дискомфорт в желудке, боль в ротовой полости; неча-сто ― гингивит. 

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто ― нарушение функции печени; нечасто ― гепатомегалия. 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто ― алопеция, сыпь; часто ― зуд, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, экзема, потливость, акне, заболевания кожи, нарушения структуры ногтей, обесцвечивание кожи, сухость кожи, эритема, гематома; нечасто ― патологическая пигментация, атопический дерматит, ше-лушение кожи. 

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто ― артралгия, миалгия, мышечные боли; часто ― боль в конечности, боль в спине, мышеч-ные контрактуры.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто ― энурез, расстройства мо-чеиспускания, недержание мочи, протеинурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто ― женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, нарушения со стороны влагалища; муж-чины: боль в яичке; нечасто ― женщины: дисменорея. 

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто ― воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, усталость, утомляемость, лихорадка, озноб, гриппоподобные симптомы, астения, недомо-гание, раздражительность; часто ― боль в грудной клетке, отеки, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость места инъекции, чувство холода; нечасто ― дискомфорт в грудной клетке, боль в области лица, уплотнение места инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто ― снижение скорости роста (уменьшение роста и/или массы тела на данный возраст); часто ― повышение концентра-ции ТТГ, повышение концентрации тиреоглобулина; нечасто ― положительные антитела к щитовидной железе. 

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто ― повреждения кожи; нечасто ― контузия.  

Большинство изменений лабораторных показателей в клинических исследованиях при-менения рибавирина/пэгинтерферона альфа-2b были легкими или средними.

Снижение концентрации гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и увели-чение билирубина может потребовать уменьшения дозы или отмены терапии (см. «Спо-соб применения и дозы»). Хотя в клинических исследованиях при лечении рибавири-ном/пэг-интерфероном альфа-2b наблюдались изменения лабораторных значений, через несколько недель после окончания терапии они приходили к нормальным показателям.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных явлений усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательные явления, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Тройная терапия

Информация представлена в инструкции по применению лекарственного препарата боцепревир.

Двойная терапия

Известная максимальная принятая доза рибавирина составила 10 г в капсулах (50 капсул по 200 мг) и 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций (13 подкож-ных инъекций по 3 млн МЕ). Эти количества ввел себе один пациент в течение 1 дня с целью самоубийства. Пациент находился в течение 2 дней в отделении неотложной тера-пии; за это время никаких нежелательных явлений, связанных с передозировкой, не наблюдалось.

Антидот неизвестен, гемодиализ и перитонеальный диализы неэффективны, лечение симптоматическое.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Изучение взаимодействия с другими лекарственными средствами проводилось только с участием взрослых пациентов.

Согласно результатам исследований in vitrо, проведенных на микросомальных препаратах печени человека и крысы, не было установлено метаболизма рибавирина, обусловленно-го изоферментами цитохрома Р450. Рибавирин не ингибирует изоферменты цитохрома Р450. Данные токсических исследований не свидетельствуют о том, что рибавирин инду-цирует ферменты печени. Таким образом, существует лишь минимальная возможность взаимодействий, связанных с изоферментами цитохрома Р450.

Рибавирин, оказывая ингибирующий эффект на инозинмонофосфатдегидрогеназу, может нарушить метаболизм азатиоприна, приводя к накоплению 6-метилтиоинозин монофос-фата, что способствует появлению миелотоксичности у пациентов, принимающих аза-тиоприн. Необходимо избегать одновременного применения пэгилированных интерфе-ронов альфа и рибавирина с азатиоприном. В отдельных случаях, когда польза от одно-временного применения рибавирина и азатиоприна превышает потенциальный риск, ре-комендуется проводить тщательный контроль показателей крови для выявления призна-ков миелотоксичности. Если таковые отсутствуют, то лечение данными препаратами должно быть прекращено (см. раздел «Особые указания»).

Исследования взаимодействия рибавирина и других лекарственных средств, за исключе-нием пэгинтерфрона альфа-2b, интерферона альфа-2b и антацидов, не проводилось.

Интерферон альфа-2b: в фармакокинетическом исследовании с применением многократ-ных доз не было выявлено фармакокинетических взаимодействий между рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Антациды: при одновременном применении антацида, содержащего магний, алюминий или симетикон, биодоступность рибавирина 600 мг снижалась; AUCtf снижалась на 14 %.

Возможно, что уменьшение биодоступности рибавирина в данном исследовании было вызвано задержкой транспорта рибавирина или изменением pH. Данное взаимодействие не признано клинически значимым.

Аналоги нуклеозидов: применение аналогов нуклеозидов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами приводило к развитию лактат-ацидоза. Рибавирин увеличивает количество фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов in vitrо. Данная активность может повышать риск развития лактат-ацидоза, вызванного аналогами пури-новых нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром). Одновременное примене-ние рибавирина и диданозина не рекомендуется. Были зарегистрированы случаи мито-хондриальной токсичности, в частности, лактат-ацидоза и панкреатита, причем некото-рые имели летальный исход.

При включении зидовудина в схему лечения ВИЧ прием рибавирина вызывал анемию, хотя точный механизм данного явления не известен. Одновременное применение риба-вирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии (см. раздел «Особые указания»). Необходимо рассмотреть возможность замены зидовудина в комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ), если таковая уже была назначена. Это особенно важно для пациентов с анамнезом анемии, вызванной применением зидо-вудина.

Возможность взаимодействия может сохраняться до 2 месяцев (5 периодов полувыведе-ния рибавирина) после прекращения терапии рибавирином из-за длинного периода полу-выведения.

Нет данных о том, что рибавирин взаимодействует с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеазы.

В литературе представлены противоречивые данные об одновременном применении аба-кавира и рибавирина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что пациенты с ко-ин-фекцией ВГС/ВИЧ, получающие АРТ, содержащую абакавир, могут находиться в группе риска развития более слабого ответа на терапию пэгилированным интерфероном/рибави-рином. При одновременном применении данных препаратов необходимо соблюдать осторожность.

Особые указания

На основании результатов клинических исследований можно утверждать, что примене-ние рибавирина в виде монотерапии не является эффективным, и препарат Рибавирин не может применяться в виде монотерапии. Безопасность и эффективность были установле-ны только для комбинированной терапии рибавирином и растворами для инъекций пэгинтер-фирона альфа-2b или интерферона альфа-2b. 

У всех пациентов, включенных в исследования хронического гепатита С, была проведена биопсия печени перед включением в исследование, но в определенных случаях (напри-мер, у пациентов с ВГС 2 и 3 генотипа) лечение может проводиться без гистологических данных. Решение о необходимости проведения биопсии печени до начала лечения долж-но быть обосновано на рекомендациях текущих методических указаний.

Нарушение психики и нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС)

При проведении комбинированной терапии с пэгинтерфероном альфа-2b или интерферо-ном альфа-2b и даже в течение 6 месяцев после отмены лечения у некоторых пациентов наблюдались тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности, депрессия, суицидаль-ные мысли или попытки суицида. У детей от 3 до 18 лет, принимавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b, суицидальные мысли или попытки суицида наблюдались более часто, чем у взрослых (2,4 % по сравнению с 1 %) во время лечения и в течение последующего 6-месячного периода наблюдения. Как и у взрослых, у детей от 3 до 18 лет наблюдались другие нежелательные психические реакции (например, депрес-сия, эмоциональная лабильность и сонливость). Другие эффекты со стороны ЦНС, вклю-чающие в себя агрессивное поведение (иногда направленное против других, например, гомицидальные мысли), биполярное расстройство, манию, спутанность и изменение со-знания, также наблюдались при применении интерферонов альфа. У пациентов должен проводиться тщательный контроль признаков или симптомов психических заболеваний. Если подобные симптомы появляются, лечащий врач должен учитывать потенциальную опасность данных нежелательных эффектов и подобрать соответствующую лекарствен-ную терапию. Если данное состояние не проходит или становится более тяжелым и выяв-ляются суицидальные мысли или гомицидальные мысли, рекомендуется отменить лече-ние препаратом Рибавирин и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и назначить соответствующее психиатрическое лечение.

Наличие или анамнез тяжелых психических заболеваний

Если лечение препаратом Рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или ин-терфероном альфа-2b является необходимым у взрослых пациентов с наличием или име-ющихся в анамнезе психических заболеваний, оно должно быть начато только после со-ответствующей диагностики и лечения психических заболеваний.

Применение рибавирина и интерферона альфа-2b или пэгинтерферона альфа-2b у детей от 3 до 18 лет с наличием или анамнезом тяжелых психических заболеваний противопо-казано.

Пациенты с расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ

При лечении интерфероном альфа пациенты с гепатитом С, страдающие расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ (алкоголь, марихуана и т.д.), входят в группу пациентов с повышенным риском развития психических заболеваний или ухуд-шением уже существующих. Если лечение интерфероном альфа для данных пациентов является необходимым, то наличие сопутствующих заболеваний и возможное злоупо-требление психоактивными веществами должны быть тщательно оценены перед началом терапии. Для оценки, лечения и наблюдения за пациентами могут быть привлечены спе-циалисты других направлений, включая психиатра или нарколога. Во время проведения лечения и после его прекращения пациент должен находиться под наблюдением специа-листа. При повторном возникновении или развитии психических заболеваний или зави-симостей рекомендуется раннее вмешательство.

Рост и развитие (дети от 3 до 18 лет)

При проведении курса терапии интерферона (непэгилированного и пэгилированного) и рибавирина продолжительностью до 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет ча-сто наблюдались снижение массы тела и уменьшение скорости роста. Анализ данных долгосрочной комбинированной терапии пэгилированным интерфероном и рибавирином показал существенную задержку роста. У 32 % пациентов (30/90) наблюдали уменьшение роста относительно возраста >15 процентилей спустя 5 лет после завершения терапии. Данные длительного наблюдения за детьми, получавшими комбинированную терапию интерфероном и рибавирином, также указывали на существенную задержку роста (сни-жение скорости роста более чем на 15 процентилей по сравнению с исходным значением) у 21 % пациентов детского возраста (n=20), несмотря на то, что лечение было прекращено более 5 лет назад. Для 14 из этих пациентов известен итоговый рост во взрослом возрасте (через 10–12 лет после окончания терапии), который показал, что у 12 пациентов наблю-дался дефицит роста более 15 процентилей, включая 2 пациентов, у которых рост оставил 3,7 и 4,6 процентилей.

Оценка соотношения риска/пользы у детей:

Соотношение пользы и риска от лечения должно быть тщательно оценено на основании данных по безопасности применения препарата в клинических исследованиях у детей от 3 до 18 лет (см. раздел «Побочные действия»)

• Важно учитывать, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, которая у некоторых пациентов приводила к уменьшению роста. Обратимость данного эффекта достоверно не установлена.

• Следует оценить данный риск с учетом особенностей течения заболевания у ре-бенка, таких как признаки прогрессирования заболевания (особенно фиброз), наличие сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на прогрессирование заболевания (например, ко-инфекция ВИЧ), а также факторы, влияющие на про-гноз ответа на терапию (генотип ВГС, вирусная нагрузка).

По возможности лечение у детей необходимо начинать после скачка роста в пубертатном периоде для уменьшения риска задержки роста. Данные об отдаленном влиянии на поло-вое созревание отсутствуют.

Гемолиз 

По данным клинических исследований уменьшение концентрации гемоглобина <10 г/дл наблюдалось у 14 % взрослых пациентов и 7 % детей, принимавших рибавирин в комби-нации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Хотя рибавирин не ока-зывает прямого действия на сердечно-сосудистую систему, анемия, обусловленная при-менением рибавирина, может привести к ухудшению функции сердца или обострению сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, рибавирин должен с осторожностью применяться у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. раздел «Противо-показания»). Перед началом терапии необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы, а во время терапии необходимо проводить контроль ее состояния. При появле-нии признаков ухудшения необходимо прекратить лечение (см. раздел «Способ примене-ния и дозы»).

Сердечно-сосудистая система

Взрослые пациенты с хронической сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда в анамнезе и/или предыдущими или текущими нарушениями ритма сердца должны нахо-диться под наблюдением. Перед началом лечения и во время курса терапии у пациентов с имеющимися нарушениями функции сердца необходимо снимать электрокардиограммы. Сердечные аритмии (в особенности наджелудочковые) обычно лечатся стандартно, но при этом может потребоваться отмена терапии. Отсутствуют данные о применении пре-парата у детей от 3 до 18 лет с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа

Если развивается реакция гиперчувствительности немедленного типа (например, кра-пивница, отек Квинке, бронхоконстрикция, анафилактический шок), то препарат Риба-вирин должен быть немедленно отменен, и должна быть назначена соответствующая те-рапия. Кратковременные явления сыпи не требуют отмены лечения.

Изменения зрения

В редких случаях применения рибавирина в комбинации с интерферонами альфа была зарегистрирована ретинопатия, включая кровоизлияние в сетчатку, выпот в сетчатку, отек диска зрительного нерва, зрительную нейропатию и окклюзию артерии или вены сетчатки, что может привести к потере зрения. Все пациенты в начале лечения должны пройти осмотр офтальмолога. Пациент с жалобами на снижение или потерю зрения дол-жен незамедлительно получить помощь офтальмолога. Пациенты с имеющимися наруше-ниями зрения (например, диабетической или гипертонической ретинопатией) должны проходить периодические осмотры у офтальмолога во время комбинированной терапии с интерферонами альфа. Комбинированная терапия с интерферонами альфа должна быть отменена при появлении нарушения или ухудшения зрения у пациентов.

Функция печени

Любой пациент со значительными нарушениями функции печени должен находиться под контролем врача. У пациентов с увеличенными параметрами свертывания, свидетель-ствующими о декомпенсации заболевания печени, терапия должна быть немедленно от-менена.

Возможность повышения иммуносупрессии 

По литературным данным в течение от 3 до 7 недель применения пэгинтерферона и ри-бавирина в комбинации с азатиоприном у пациентов развивалась панцитопения и наблюдалось подавление функции костного мозга. Миелотоксичность была обратимой в течение 4–6 недель после отмены противовирусной терапии гепатита С и азатиоприна и не возникала повторно при применении данных лекарственных средств по отдельности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Контроль функции щитовидной железы у детей от 3 до 18 лет

У детей (приблизительно от 12 до 21 %), принимавших рибавирин и интерферон альфа-2b (пэгилированный и непэгилированный), наблюдалось снижение концентрации ТТГ. Еще у 4 % наблюдалось временное снижение ниже предела нормы. До начала терапии интер-фероном альфа-2b концентрация ТТГ должна быть оценена, и любое нарушение функции щитовидной железы должно быть подвергнуто лечению. Терапия интерфероном альфа-2b (пэгилированным и непэгилированным) может быть начата, если концентрация ТТГ под-держивается на уровне нормы с помощью лекарственных препаратов. При применении рибавирина с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b наблюдалось нару-шение функции щитовидной железы. Если выявляется нарушение функции щитовидной железы, то у пациента необходимо оценить наличие дисфункции щитовидной железы и применить соответствующие методы лечения. У детей от 3 до 18 лет функция щитовид-ной железы (например, ТТГ) должна оцениваться каждые 3 месяца.

Ко-инфекция ВГС/ВИЧ

Митохондриальная токсичность и лактат-ацидоз

Необходимо с осторожностью применять терапию интерфероном альфа-2b/рибавирином у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимающих НИОТ (в особенности, диданозин и ставудин). У ВИЧ-положительных пациентов, принимающих НИОТ, необходимо про-водить тщательный контроль маркеров митохондриальной токсичности и лактат-ацидоза при применении рибавирина. В частности:

• одновременное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется из-за развития митохондриальной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с други-ми лекарственными средствами»);

• одновременное применение рибавирина и ставудина необходимо избегать для снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.

Декомпенсированные заболевания печени у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

Пациенты с прогрессирующим циррозом печени, получающие ВААРТ, могут находиться в группе риска развития декомпенсации функции печени и смерти. Терапия интерферо-ном альфа отдельно или в комбинации с рибавирином может повысить этот риск у дан-ной группы пациентов. Другие факторы у подобных пациентов, связанные с более высо-ким риском развития декомпенсации функции печени, включают в себя лечение дидано-зином и повышение концентрации билирубина в сыворотке крови.

Пациенты, получающие как АРТ, так и терапию по поводу гепатита, должны находиться под контролем врача, задачей которого является оценка состояния печени по шкале Чайльд-Пью. У пациентов с прогрессирующей печеночной недостаточностью терапия должна быть немедленно прекращена и терапия антиретровирусными препаратами долж-на быть пересмотрена.

Гематологические нарушения у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимающие пэгинтерферон альфа-2b/рибавирин и ВААРТ, могут находиться в группе повышенного риска развития гематологических нарушений (таких как нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с пациен-тами, только с гепатитом С. Хотя большинство данных явлений может быть скорректиро-вано с помощью снижения дозы, необходимо проводить тщательный контроль гематоло-гических параметров в данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»). Пациенты, принимающие рибавирин и зидовудин, находятся в группе повышенного риска развития анемии. Таким образом, одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими ле-карственными веществами»).

Пациенты с низким значением CD4

Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности (n=25) терапии у паци-ентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ и значением CD4 <200 клеток/мкл. Таким образом, при лечении пациентов с низким значением CD4 необходимо соблюдать осторожность.

Информация о токсических свойствах каждого препарата и вероятности возникновения перекрестной токсичности рибавирина и пэгинтерферона альфа-2b представлена в ин-струкции по медицинскому применению антиретровирусных препаратов.

Болезни зубов и периодонта

У пациентов, принимавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b или интерферон альфа-2b, были зарегистрированы заболевания зубов и периодонта, которые могут привести к потере зубов. В дополнение, сухость во рту может оказывать отрицательное влияние на зубы и слизистые оболочки рта при длительном лечении препаратом Рибавирин и пэгин-терфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Пациенты должны чистить зубы два-жды в день и проходить регулярные осмотры у стоматолога. Кроме того, у некоторых па-циентов может быть рвота. Если данная реакция возникает, необходимо тщательно по-лоскать рот после каждого приступа.

Лабораторные анализы

Перед началом лечения всем пациентам следует провести клинический анализ крови, анализ электролитов, определение содержания креатинина и мочевой кислоты в сыво-ротке, функциональные пробы печени. 

Нормальными значениями, при которых можно начинать терапию рибавирином, являют-ся следующие: гемоглобин ― ≥120 г/л (женщины), ≥130 г/л (мужчины), ≥110 г/л (девоч-ки), ≥120 г/л (мальчики); тромбоциты ― ≥100000/мм3, нейтрофилы ― ≥1500/мм3.

Лабораторные анализы должны проводиться на 2 и 4 неделе терапии и затем периодиче-ски в соответствии с клинической картиной. Во время лечения должно регулярно опре-деляться значение РНК ВГС. 

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста во время лечения и в течение 4 месяцев после него должны проводить тесты на беременность ежемесячно.

Женщины, чьи партнеры принимают терапию препаратом Рибавирин, должны проводить тесты на беременность ежемесячно во время лечения рибавирином и в течение 7 месяцев после.

Препарат Рибавирин может повышать концентрацию мочевой кислоты из-за гемолиза. Пациентов с предрасположенностью к подагре необходимо тщательно контролировать.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями

Каждая капсула препарата Рибавирин содержит 181 мг лактозы. Пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности галактозы, дефицитом лактозы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы прием данного препарата противопоказан.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Рибавирин не оказывает отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Несмотря на это, в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b данный эффект возможен. Таким образом, пациенты, ощущающие усталость, сонливость или спутанность сознания, во время лечения должны воздержаться от управления транспортными средствами или рабо-ты с механизмами.

Беременность

Во время беременности применение рибавирина противопоказано.

Фертильность

Доклинические данные:

― Фертильность: в исследованиях на животных рибавирин оказывал обратимое влияние на сперматогенез.

― Тератогенность: в проведенных исследованиях значительный тератогенный и/или эмбриоцидный потенциал рибавирина был продемонстрирован у всех видов животных, при этом минимальная доза рибавирина составляла одну двадцатую от рекомендуемой дозы для человека.

― Генотоксичность: рибавирин индуцирует генотоксичность.

Женщины детородного возраста/контрацепция женщин и мужчин

Пациенты женского пола: рибавирин противопоказан для применения у беременных (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принимать особые меры во избежание наступления беременности у пациенток. Лечение препаратом Рибавирин не должно быть начато до получения отрицательного теста на беременность. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 4 меся-цев после завершения терапии; тесты на беременность должны проводиться ежемесячно. Если во время лечения или в течение 4 месяцев после него наступает беременность, то пациентку необходимо предупредить о риске значительного тератогенного воздействия рибавирина на плод.

Пациенты мужского пола и их партнерши-женщины: необходимо принимать особые меры во избежание беременности у партнерш пациентов-мужчин, принимающих препарат Рибавирин. Накопление рибавирина происходит внутриклеточно, при этом он очень медленно выводится из организма. Неизвестно, оказывает ли рибавирин, попадающий в сперму, тератогенные или генотоксичные эффекты на эмбрион/плод человека. По данным приблизительно 300 беременностей, при которых отец ребенка принимал рибавирин, не было установлено повышенного риска развития патологий плода или какого-либо особого вида нарушения внутриутробного развития по сравнению с общей популяцией. Тем не менее, пациенты-мужчины или их партнерши-женщины должны применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Рибавирин и в течение 7 месяцев после лечения. Пациентам-мужчинам, чьи партнерши-женщины беременны, необходимо использовать презерватив для минимизации передачи рибавирина партнерше.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли рибавирин с грудным молоком. Из-за возможных нежелательных реакций у младенцев при кормлении грудью перед началом терапии необходимо прекратить грудное вскармливание.

Внутрь, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. Доза препарата Рибавирин рассчитывается на основании массы тела пациента. Капсулы препарата Рибавирин должны приниматься внутрь ежедневно (утром и вечером) во время приема пищи. 

Лечение должен начинать и затем постоянно контролировать терапевт с опытом лечения хронического гепатита С. 

Препарат Рибавирин должен применяться в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b (двойная терапия) или у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром (тройная терапия).

Информация по применению боцепревира, пэгинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b представлена в инструкциях по применению данных лекарственных препаратов.

Активное вещество: рибавирин ― 200 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат ― 181,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая ― 8,0 мг, крахмал кукурузный ― 4,0 мг, кальция стеарат ― 4,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) ― 3,0 мг.

Капсула желатиновая твердая: титана диоксид [Е 171] ― 2 %, желатин ― 98 %.

При температуре от +5°С до +25°С. Хранить в недоступном для детей месте.