Микофенолата мофетил таб. п.п.о. 500мг №50

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

Данные клинических исследований

Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических (см. раздел "Особые указания").

Злокачественные новообразования. Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при назначении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел "Побочное действие"), В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,4-1 % больных, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1,6-3,2% больных, злокачественные новообразования других типов - у 0,7-2,1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

Оппортунистические инфекции. Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел "Особые указания"). В контролируемых клинических исследованиях при назначении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13,5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадки почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших МФФ в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших МФФ в дозе 2 г.

Дети (3 месяца - 18 лет). Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (?10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

У больных пожилого и старческого возраста (?65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста (см. раздел "Особые указания").

Нежелательные явления, отмеченные у ?10% и у 3-10% больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.

Нежелательные явления после пересадки ночки (n=991)*

Нежелательные явления после пересадки сердца (n=289)**

Нежелательные явления после пересадки печени

(n=277)***

Инфекционные и паразитарные заболевания

3-<10%

инфекции, сепсис

инфекции, сепсис

инфекции, сепсис

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

?10%

анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения

анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы

анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения

3-<10%

экхимозы, полицитемия, кровотечения

петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени, кровотечения

экхимозы, увеличение протромбинового времени, панцитопения, кровотечения

Нарушения со стороны эндокринной системы

3-<10%

сахарный диабет, заболевания паращитовидных желез (повышение уровня паратиреоидного гормона)

сахарный диабет, синдром Кушинга, гипотиреоз

сахарный диабет

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

?10%

ацидоз (метаболический или респи­раторный), гиперволемия, увеличение массы тела

3-<10%

ацидоз (метаболический или респираторный), дегид­ратация, гиперволемия, увеличение массы тела

алкалоз, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, респираторный аци­доз, жажда, похудание, гиперволемия

ацидоз, метаболический или респи­раторный), дегид­ратация, гиперволемия, гипоксия, гиповолемия, увеличение массы тела, похудание

Нарушения со стороны нервной системы

?10%

головокружение, бессонница, тре­мор, головная боль

ажитация, тревога, спутанность со­знания, депрессия, головокружение, гипертонус, бессонница, парестезии, сонливость, тремор, возбуждение, головная боль

тревога, спутан­ность сознания, депрессия, голово­кружение, бессон­ница, парестезии, тремор, головная боль

3-<10%

тревога, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость

судороги, эмоциональная лабильность, галлюцина­ции, нейропатия, расстройства мышления, вертиго, головокружение

ажитация, судоро­ги, делирий, су­хость во рту, гипертонус, гипестезии, нейропатия, психоз, сонли­вость, расстрой­ства мышления, бред, возбуждение

Нарушение со стороны органа зрения

?10%

амблиопия

3-<10%

амблиопия, катаракта, конъюнктивит

нарушение зрения, конъюнктивит, кровоизлияния в глаз

нарушения зрения, амблиопия, конъюнктивит

Нарушения со стороны органа слуха и лабирин­тные наруше­ния

3-<10%

глухота, боль в ухе, шум в ушах

глухота

Нарушения со стороны сердца

?10%

аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот

тахикардия

3-<10%

стенокардия, мерцание предсердий, тахикардия, сердцебиение

стенокардия, аритмии (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, трепетание и мерцание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, обмороки

мерцание предсердий, аритмии, брадикардия, обмороки

Нарушения со стороны сосудов

?10%

повышение артериального давления

понижение и повышение артериального давления

понижение и повышение артериального давления

3-<10%

понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тромбоз, вазодилатация

ортостатическая гипотензия, легочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давления

артериальный тромбоз, вазодилатация

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

?10%

усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит

астма, усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмония, ринит, синусит

усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, плевральный выпот, синусит, ателектаз

3-<10%

астма, плевральный выпот, отек легких, ринит, синусит

апноэ, ателектаз, бронхит, носовое кровотечение, кровохарканье, икота, новообразования, пневмоторакс, отек легких, усиление отделения мокроты, изменение голоса

астма, бронхит, носовое кровотечение, гипервентиляция, пневмоторакс, отек легких, кандидоз дыхательных путей, ринит

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

?10%

запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе

запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе

анорексия, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грыжа, перитонит, асцит, боли в животе, вздутие живота

3-<10%

анорексия, метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гингивит, гиперплазия десен, кишечная непроходимость, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, гастрит, грыжа, вздутие живота

анорексия, дисфагия, гастроэнтерит, гингивит, гиперплазия десен, мелена, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, грыжа, вздутие живота

дисфагия, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость, мелена, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, поражение прямой кишки, язва желудка

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

?10%

повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубинемия

билирубинемия, холангит, холестатическая желтуха, гепатит, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартаатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ))

3-<10%

нарушение функции печени, повышение концентрации щелочной фосфотазы, гепатит, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартаатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ))

нарушение функции печени, повышение концентрации щелочной фосфотазы, желтуха, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартаатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ))

желтуха

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

?10%

акне, простой герпес

акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь

сыпь, зуд, повышенная потливость, трудонозаживающие раны

3-<10%

выпадение волос, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, опоясывающий лишай, гирсутизм , зуд , рак кожи, гипертрофия кожи ( в т.ч. актинический кератоз), повышен­ная потливость, кожные язвы, сыпь

доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, геморрагии, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи, повышенная потливость, кожные язвы,

трудонозаживающие раны, целлюлит

акне, грибковый дерматит, геморрагии, простой герпес, опоясывающий лишай, гирсутизм, доброкачественные новообразования кожи, кожные язвы, везикулобуллезная сыпь, целлюлит, отек мошонки, абсцессы

Нарушение со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани ?10%

боли в спине

судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, боли в спине

боли в спине 3-<10%

боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость

боли в суставах, боли в шее

боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, остеопороз

Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей ?10%

гематурия, некроз почечных каналь­цев, инфекции мочевыводящих путей

нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей

нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей

3-<10%

альбуминурия, дизурия, гидронефроз, пиелонефрит, частое мочеиспус­кание

дизурия, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание и задержка мочи

острая почечная недостаточность, дизурия, гематурия, почечная не­достаточность, частое мочеиспускание, неде­ржание мочи

Нарушения со стороны половых органов, молочных желез 3-<10%

импотенция

импотенция

Общие расстройства и нарушения в месте введения ?10%

астения, лихорадка, инфекции, боли в грудной клетке, отеке, отеки, сепсис

астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис

астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис 3-<10%

кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль

кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недо­могание, тазовая боль, бледность кожных покровов

кисты (в том числе лимфоцеле и гид­роцеле), гриппоподобный син­дром, недомогание, боли в шее

Лаборатор­ные и инструментальные данные ?10%

гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия

гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, повышение активности ферментов (лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия

гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креати­нина, гиперглике­мия, гиперкалие­мия, гипокалие­мия, гипокальциемия, гипоглике­мия, гипомагниемия, гипофосфате­мия, гипопротеинемия 3-<10%

повышение активности щелочной фосфотазы, повышение активности ферментов (гаммаглутамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперурикемия

повышение активности щелочной фосфотазы, гипокальциемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипофосфатемия

повышение активности щелочной фосфотазы, повышение активности ферментов (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия

*(всего n=1483), **( всего n=578), ***( всего n=564)

В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

Пострегистрационное применение препарата

Со стороны органов пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсин.

Со стороны иммунной системы: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.

Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Микофенолата мофетил. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.

У пациентов, принимавших Микофенолата мофетил, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) и гипогаммаглобулинемия наблюдались у пациентов, принимавших Микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

Аномалии развития: зарегистрированы случаи аномалий развития плода (включая пороки развития наружного уха, пороки развития челюстно-лицевой области, пороки развития сердца и нервной системы) у пациенток, принимавших микофенолата мофетил во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами. Зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности.

Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.

 

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. При передозировке нежелательных явлений дополнительно к нижеописанным не выявлено.

Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к чрезмерной иммуносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга (см. раздел "Особые указания"). В случае развития нейтропении прием препарата Микофенолата мофетил должен быть прекращен или снижена доза препарата (см. раздел "Особые указания"). МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

 

Ацикловир. При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при назначении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН). При совместном применении препарата Микофенолата мофетил с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантанта у пациентов, принимающих препарат Микофенолата мофетил одновременно с препаратами ИПН и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды, так как при их приеме одновременно с препаратом Микофенолата мофетил концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме препарата Микофенолата мофетил с ИПН.

Колестирамин. После назначения разовой дозы ММФ 1,5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию (см. раздел "Особые указания").

Циклоспорин. Микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию микофеноловой кислоты (МФК), что может привести к увеличению AUCМФК примерно на 30% при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек, получающих микофенолата мофетил и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами препарата микофенолата мофетил). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.

Телмисартан. Одновременное применение с препаратом микофенолата мофетил приводит к уменьшению концентрации МФК примерно на 30%. Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что в свою очередь увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A19. Не было выявлено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов, получающих препарат Микофенолата мофетил с или без сопутствующей терапии телмисартаном.

Ганцикловир. По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ (см. разделы "Фармакокинетика в особых клинических случаях" и "Особые указания") и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не нужно. Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) назначают больным с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать больных.

Пероральные контрацептивы. ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. В исследовании при участии 18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении 3 менструальных циклов препарата Микофенолата мофетил (1 г 2 раза в сутки) с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0,1 мг), не было выявлено клинически значимого воздействия препарата Микофенолата мофетил на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, Микофенолата мофетил не оказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.

Однако во время приема препарата Микофенолата мофетил, дополнительно к пероральным контрацептивам, необходимо использовать и другие методы контрацепции (см. раздел "Беременность и период кормления грудью").

Триметоприм/сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол. Не влияют на системную экспозицию МФК при назначении с одним из антибактериальных препаратов. Но одновременное применение препарата Микофенолата мофетил в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает AUC0-48 МФК на 30% после однократного приема препарата Микофенолата мофетил.

Такролимус. При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию (Сmах) МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек назначение препарата Микофенолата мофетил не влияло на концентрацию такролимуса. У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.

Сиролимус. У пациентов после трансплантации почек одновременный прием препарата Микофенолата мофетил и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50 % по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и препарата Микофенолата мофетил.

Рифампицин. После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC0-12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы препарата Микофенолата мофетил для поддержания клинического эффекта при совместном назначении.

Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой. У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.

Другие взаимодействия. При одновременном применении пробенецида и ММФ обезьянам отмечалось увеличение AUCмфкг в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.

Севеламер. Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало Сmах и AUC0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны назначаться через 2 часа после приема препарата Микофенолата мофетил, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

Живые ослабленные вакцины. Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел "Особые указания").