Телмиста Трио табл. 5мг+12,5 мг+40мг №28

Препарат Телмиста ТРИО показан к применению для лечения артериальной гипертензии у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше, артериального давления (АД), которое контролирует одновременным применением телмисартана, амлодипина и гидрохлоротиазида в виде последующих таблеток.

• Гиперчувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамидам, телмисартану и/или к любому из вспомогательных веществ, принятым в разделе 6.1.

• Беременность (см. раздел 4.6.).

• Периодического грудного вскармливания (см. раздел 4.6.).

• Холестаз и обструктивные заболевания желчевыводящих путей.

• Тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

• Печеночная кома, печеночная прекома.

• Тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин или креатинин сыворотки крови ˃ 1,8 мг/100 мл), анурия или острый гломерулонефрит.

• Рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия, рефрактерная гипонатриемия.

• Гиповолемия.

• Симптоматическая гиперурикемия/подагра.

• Аналогичное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или со умеренными или легкими 4 нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м 2 площади поверхности тела) ( см. разделы 4.5 и 5.1.).

• Одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) у пациентов с диабетической нефропатией.

• Тяжелая артериальная гипотензия.

• Шок (в том числе кардиогенный).

• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенногоострого инфаркта миокарда.

• Гиперчувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина,гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида, телмисартану и/или клюбому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.• Беременность (см. раздел 4.6.).• Период грудного вскармливания (см. раздел 4.6.).• Холестаз и обструктивные заболевания желчевыводящих путей.• Тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).• Печеночная кома, печеночная прекома.• Тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин или креатинин сывороткикрови ˃ 1,8 мг/100 мл), анурия или острый гломерулонефрит.• Рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия, рефрактерная гипонатриемия.• Гиповолемия.• Симптоматическая гиперурикемия/подагра.• Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащимиалискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми4нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) (см. разделы 4.5. и 5.1.).

Вспомогательные вещества

Лактозы моногидрат

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы,дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этотпрепарат.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 таблетку,т. е., по сути, не содержит натрия.

5.1 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: средства, действующие на ренин-ангиотензиновуюсистему; антагонисты рецепторов ангиотензина II, комбинации; антагонисты рецепторовангиотензина II, другие комбинации

Препарат Tелмиста ТРИО представляет собой комбинацию АРА II (телмисартан), БМКК(амлодипин) и тиазидного диуретика (гидрохлоротиазид). Прием препаратаTелмиста ТРИО один раз в день приводит к существенному постепенному снижению АД.

Механизм действия

Амлодипин

Производное дигидропиридина – БМКК, оказывает антигипертензивное и антиангинальноедействие. Блокирует «медленные» кальциевые каналы, снижает трансмембранный переходионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем вкардиомиоциты).

Гидрохлоротиазид

Механизм действия тиазидных диуретиков изучен не полностью. Тиазидные диуретикиблокируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в начале почечных канальцев. Такимобразом, они увеличивают экскрецию натрия и хлора и, следовательно, выведение воды изорганизма.В результате мочегонного действия гидрохлоротиазида уменьшается ОЦК, вследствие чегоувеличивается активность ренина и содержание альдостерона в плазме крови. Это приводит33к увеличению экскреции ионов калия почками и снижению содержания калия в плазмекрови (гипокалиемия). Гидрохлоротиазид также увеличивает экскрецию ионов магния иснижает экскрецию ионов кальция почками. Тиазидные диуретики снижают экскрециюмочевой кислоты почками и увеличивают ее концентрацию в плазме крови.Тиазидные диуретики также уменьшают активность карбоангидразы путем усилениявыведения ионов бикарбоната. Но это действие обычно проявляется слабо и не влияет наpH мочи.В максимальных терапевтических дозах диуретический/натрийуретический эффект всехтиазидных диуретиков приблизительно одинаков. Натрийурез и диурез наступают втечение 2 часов и достигают своего максимума примерно через 4 часа.Продолжительность диуретического действия гидрохлоротиазида составляет от 6 до12 часов.

Телмисартан

Телмисартан – специфический АРА II (подтип AT1), эффективный при приеме внутрь.Обладает высоким сродством к подтипу AT1 рецепторов ангиотензина II, через которыереализуется действие ангиотензина II. Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, непроявляя свойств агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается толькос подтипом AT1 рецепторов ангиотензина II. Связь носит длительный характер. Не обладаетсродством к другим рецепторам, в том числе к АТ1 рецептору и другим, менее изученнымрецепторам ангиотензина. Функциональное значение этих рецепторов, а также эффект ихвозможной избыточной стимуляции ангиотензином II, концентрация которогоувеличивается при назначении телмисартана, не изучены. Телмисартан снижаетконцентрацию альдостерона в плазме крови, не ингибирует ренин в плазме крови и неблокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует АПФ (кининаза II) (фермент,который также разрушает брадикинин). Поэтому усиление вызываемых брадикинином НРне ожидается.У здоровых людей телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действиеангиотензина II. Подавляющий эффект продолжается более 24 часов и сохраняется вплотьдо 48 часов

Фармакодинамические эффекты

Амлодипин

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферическихартерий и артериол:34• при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяяпериферические артериолы, снижает общее периферическое сосудистоесопротивление, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребностьмиокарда в кислороде;• расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированныхзонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно привазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т. ч.вызванный курением).

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантностьк физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и «ишемической»депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потреблениянитроглицерина и других нитратов.Оказывает длительное дозозависимое антигипертензивное действие. Антигипертензивноедействие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов.При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижениеАД на протяжении 24 часов (в положении больного «лежа» и «стоя»).Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко.Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выбросалевого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Неоказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторногоувеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), тормозит агрегацию тромбоцитов,увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетическойнефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либонеблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов в плазме крови иможет применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом иподагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6–10 часов, длительность эффекта –24 часа.У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарныйатеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3-х и более артерий, атеросклерозсонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальнуюкоронарную ангиопластику (ЧТКА) или у пациентов со стенокардией, применениеамлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижаетлетальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аорто-коронарного шунтирования;приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии ипрогрессирования ХСН; снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.Не повышает показатель смертности или развития осложнений и летальных исходов упациентов с ХСН (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) на фонетерапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (II–IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии приприменении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Применение у пациентов детского возраста (в возрасте от 6 лет)

В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет с преимущественновторичной гипертензией, сравнение доз амлодипина 2,5 мг и 5,0 мг с плацебо показало, чтообе дозы снижали систолическое АД в значительно большей степени, чем плацебо. Разницамежду двумя дозами не была статистически значимой.Долгосрочные эффекты амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие неизучались. Долгосрочная эффективность амлодипина для снижения сердечно-сосудистойзаболеваемости в детстве и смертности во взрослом возрасте также не была установлена.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид обладает антигипертензивным действием. На нормальное АД тиазидныедиуретики влияния не оказывают

Фармакодинамика в особых группах пациентов

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин и/иликонцентрация креатинина в сыворотке крови выше 1,8 мг/100 мл) гидрохлоротиазидпрактически не оказывает эффекта.У пациентов с почечным и антидиуретический гормон (АДГ)-чувствительным несахарнымдиабетом гидрохлоротиазид оказывает антидиуретическое действие.

Телмисартан

После приема первой дозы телмисартана его антигипертензивное действие постепеннопроявляется в течение 3-х часов. Максимальное снижение АД обычно достигается через4 недели после начала лечения и поддерживается при длительной терапии.Антигипертензивный эффект сохраняется постоянно в течение 24 часов после приемапрепарата, включая последние 4 часа перед приемом следующей дозы (о чемсвидетельствуют результаты амбулаторного измерения АД). Это подтверждаетсявеличиной соотношения остаточного и пикового снижения АД после приема 40 и 80 мгтелмисартана, составляющей более 80 % в плацебо-контролируемых клиническихисследованиях.36Существует очевидная тенденция зависимости времени до восстановления исходногосистолического АД (САД) от дозы. В этом отношении данные, касающиесядиастолического АД (ДАД), отличаются.У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает как САД, так и ДАД, невлияя на ЧСС. Антигипертензивная эффективность телмисартана в рамках клиническихисследований сравнивалась с эффективностью таких антигипертензивных препаратов, какамлодипин, атенолол, эналаприл, гидрохлоротиазид, лозартан, лизиноприл, рамиприл ивалсартан.В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному безразвития синдрома «отмены».В клинических исследованиях было показано, что лечение телмисартаном связано состатистически значимым снижением массы левого желудочка и индекса массы левогожелудочка у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Вклинических исследованиях (включающих такие препараты, как лозартан, рамиприл ивалсартан) было показано, что лечение телмисартаном связано со статистически значимымснижением протеинурии (включая микроальбуминурию и макроальбуминурию) упациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией.Частота развития сухого кашля была статистически значимо ниже у пациентов, получавшихтелмисартан, чем у тех, кто получал ингибиторы АПФ в клинических исследованиях,непосредственно сравнивающих две группы антигипертензивных препаратов.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследовании с телмисартаном проводилась оценка случаев сердечно-сосудистой смерти,нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по причинехронической сердечной не сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентоввысокого сердечно-сосудистого риска (с ИБС, инсультом, заболеваниями периферическихартерий или сахарным диабетом с сопутствующими поражениями органов-мишеней,такими как ретинопатия, гипертрофия левого желудочка, макро- или микроальбуминурия ванамнезе) в возрасте старше 55 лет.

5.2. Фармакокинетические свойства

Одновременное применение телмисартана и гидрохлоротиазида не оказывает влияния нафармакокинетику каждого из компонентов препарата.

Абсорбция

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Средняя абсолютнаябиодоступность составляет 64–80 %, Cmax в сыворотке крови определяется через 6–12 часов. Равновесные концентрации достигаются после 7–8 дней терапии.Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь препарата Cmax гидрохлоротиазида достигается примерно через 1,0–3,0 часа. Исходя из кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида, абсолютнаябиодоступность составляла 60 %.

Телмисартан

После приема внутрь Cmax телмисартана достигаются через 0,5–1,5 часа. Абсолютнаябиодоступность телмисартана при дозе 40 мг и 160 мг составляла 42 % и 58 %соответственно. При приеме телмисартана с пищей снижение AUC колеблется от 6 % (придозе 40 мг) до 19 % (при дозе 160 мг). Через 3 часа после приема внутрь концентрация вплазме крови становится аналогичной концентрации при приеме телмисартана натощак.Ожидается, что небольшое снижение AUC не приведет к снижению терапевтическойэффективности.

Распределение

Амлодипин

Cредний объем распределения составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, чтобольшая часть препарата находится в тканях, а меньшая – в плазме крови. Большая частьпрепарата, находящегося в плазме крови (97,5 %), связывается с белками плазмы крови.

Гидрохлоротиазид

Связь с белками плазмы крови составляет 64 %, а кажущийся объем распределениясоставляет 0,8 ± 0,3 л/кг.

Телмисартан

Телмисартан в значительной степени связан с белками плазмы крови (> 99,5 %), главнымобразом с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Кажущийся объем распределениятелмисартана составляет приблизительно 500 л, что указывает на дополнительноесвязывание препарата в тканях.

Биотрансформация

Амлодипин

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствиизначимого эффекта «первичного прохождения» через печень. Метаболиты не обладаютсущественной фармакологической активностью.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется и почти полностьювыводится почками в неизменном виде.

Телмисартан

Телмисартан метаболизируется путем конъюгации с образованием фармакологическинеактивного ацилглюкуронида. Глюкуронид исходного соединения являетсяединственным метаболитом, который был идентифицирован у человека.При однократном приеме 14С-меченого телмисартана на долю глюкуронида приходитсяприблизительно 11 % измеренной радиоактивности в плазме крови. Изоферменты системыцитохрома Р450 не участвуют в метаболизме телмисартана.

Элиминация

Амлодипин

После однократного приема T½ варьирует от 35 до 50 часов, при повторном назначении T½составляет приблизительно 45 часов. Около 60 % принятой внутрь дозы выводитсяпочками преимущественно в виде метаболитов, 10 % – в неизмененном виде, а 20–25 % –через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг(7 мл/мин./кг, 0,4 л/ч/кг).

Гидрохлоротиазид

Примерно 60 % принятой внутрь дозы выводится в неизменном виде в течение 48 часов.Почечный клиренс составляет около 250–300 мл/мин. Терминальный Т½гидрохлоротиазида составляет 10–15 часов.

Телмисартан

После внутривенного введения или приема внутрь 14С-меченого телмисартана большаячасть вводимой дозы (> 97 %) выводилась кишечником посредством экскреции с желчью.В моче было обнаружено только небольшое количество вещества.Общий плазменный клиренс телмисартана (CLtot) имеет высокое значение(приблизительно 900 мл/мин по сравнению с печеночным кровотоком – около1500 мл/мин). Терминальный T½ составлял больше 20 часов.

Линейность

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид имеет линейную фармакокинетику.

Телмисартан

Фармакокинетика телмисартана при приеме внутрь не является линейной в диапазоне дозот 20 до 160 мг с более чем пропорциональным повышением концентрации лекарственного39препарата в плазме крови (Сmax и AUC) по мере увеличения дозы. Телмисартан ненакапливается в значительной степени в плазме крови при повторном применении.

Особые группы пациентов

Применение у пациентов пожилого возраста

Амлодипин

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T½ –65 часов) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клиническогозначения.

Телмисартан

Фармакокинетика телмисартана не различается у пациентов молодого и пожилоговозрастов.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Амлодипин

Удлинение T½ у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что придлительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (T½ – до 60 часов).

Телмисартан

Исследования фармакокинетики, проводившиеся у пациентов с нарушениями функциипечени, показали, что абсолютная биодоступность телмисартана увеличивается почти до100 %. T½ у пациентов с нарушениями функции печени не изменяется.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Гидрохлоротиазид

У пациентов с нарушением функции почек скорость выведения гидрохлоротиазидаснижена. В типовом исследовании у пациентов со средним клиренсом креатинина90 мл/мин T½ гидрохлоротиазида был увеличен. У пациентов с удаленной илиотсутствующей почкой T½ составлял около 34 часов.

Телмисартан

У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, наблюдались болеенизкие концентрации телмисартана в плазме крови. У таких пациентов телмисартан взначительной степени связывается с белками плазмы крови и не может быть выведен спомощью диализа. У пациентов с почечной недостаточностью T½ телмисартана неизменяется.

Пол

Гидрохлоротиазид

Наблюдалась тенденция к более высокой концентрации гидрохлоротиазида в плазме кровиу женщин, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Телмисартан

Наблюдались гендерные различия в концентрациях телмисартана в плазме крови, при этомпоказатели Сmax и AUC были выше у женщин по сравнению с мужчинами примерно в 3 и2 раза соответственно, но без значимого влияния на эффективность.

Дети

Амлодипин

Популяционное фармакокинетическое исследование было проведено с участием74 пациентов детского возраста с гипертонической болезнью в возрасте от 1 до 17 лет(34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет),получавших амлодипин в дозе от 1,25 до 20 мг один или два раза в сутки. Среднийпероральный клиренс (CL/F) у детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков от 13 до 17 летсоставлял 22,5 и 27,4 л/час соответственно у мальчиков и 16,4 и 21,3 л/ч соответственно удевочек. Наблюдались большие различия в экспозиции среди пациентов. Данные о детяхмладше 6 лет ограничены.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении амлодипина

Необходимо соблюдать гигиенические условия и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и десенской гиперплазии). У пациентов пожилого возраста может удлиняться период полувыведения (T½) амлодипина и снижаться его клиренс. Изменение дозы не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории. Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены. Несмотря на отсутствие у блокаторов «медленных» кальциевых препаратов (БМКК) синдрома «отмены», продолжение лечения амлодипином желательно продолжать постепенно уменьшать дозу. На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III и IV функционального класса по классификации NYHA неишемического генеза отмечается повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Гидрохлоротиазид

Нарушения функции почекУ пациентов с нарушениями функции почек гидрохлоротиазид может вызывать азотемию.При почечной недостаточности возможна кумуляция гидрохлоротиазида.У пациентов со сниженной функцией почек необходим периодический контроль КК. Припрогрессировании нарушения функции почек и/или наступлении олигурии (анурии)гидрохлоротиазид следует отменить.

Нарушения функции печени

При применении тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печени5возможно развитие печеночной энцефалопатии. Пациентам с тяжелой печеночнойнедостаточностью или печеночной энцефалопатией применение тиазидовпротивопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умереннойстепени тяжести и/или прогрессирующими заболеваниями печени гидрохлоротиазидследует применять с осторожностью, поскольку даже небольшое изменение водноэлектролитного баланса и накопление аммония в сыворотке крови может вызватьпеченочную кому. В случае появления симптомов энцефалопатии прием диуретиковследует немедленно прекратить.

Водно-электролитный баланс и метаболические нарушения

Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать уменьшение объемациркулирующей крови (ОЦК) (гиповолемия) и нарушения водно-электролитного баланса(в т. ч. гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз). Клиническимисимптомами нарушений водно-электролитного баланса являются сухость слизистойоболочки полости рта, жажда, слабость, вялость, утомляемость, сонливость, беспокойство,мышечная боль или судороги, мышечная слабость, выраженное снижение АД, олигурия,тахикардия, аритмия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (такиекак тошнота и рвота). У пациентов, получающих терапию гидрохлоротиазидом (особеннопри продолжительном курсовом лечении), следует контролировать клинические симптомынарушений водно-электролитного баланса и регулярно контролировать содержаниеэлектролитов в плазме крови.

Натрий

Все диуретики могут вызывать гипонатриемию, иногда приводящую к тяжелымосложнениям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию иортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение содержания ионов хлора в плазмекрови может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу, однакочастота и степень выраженности этого эффекта незначительны.Рекомендуется определить содержание натрия в плазме крови до начала лечения ирегулярно контролировать этот показатель на фоне приема гидрохлоротиазида

Калий

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков существует риск резкогоснижения содержания калия в плазме крови и развития гипокалиемии (содержание калия вплазме крови – менее 3,4 ммоль/л). Гипокалиемия повышает риск развития нарушенийсердечного ритма (в т. ч. тяжелых аритмий) и усиливает токсическое действие сердечныхгликозидов. Кроме того, гипокалиемия (так же, как и брадикардия) является состоянием,6способствующим развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт»,которая может приводить к летальному исходу.Гипокалиемия представляет наибольшую опасность для следующих групп пациентов: лицапожилого возраста, пациенты, одновременно получающие терапию антиаритмическими инеантиаритмическими препаратами, которые могут вызывать полиморфную желудочковуютахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительность интервала QT наэлектрокардиограмме (ЭКГ), пациенты с нарушениями функции печени, ишемическойболезнью сердца (ИБС), ХСН. Кроме того, к группе повышенного риска относятсяпациенты с увеличенным интервалом QT. При этом не имеет значения, вызвано этоувеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств. Во всехописанных выше случаях необходимо избегать риска развития гипокалиемии и регулярноконтролировать содержание калия в плазме крови. Первое измерение содержания калия вплазме крови необходимо провести в течение первой недели от начала лечения. Припоявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.Гипокалиемию можно корректировать применением калийсодержащих препаратов илиприемом пищевых продуктов, богатых калием (сухофрукты, фрукты, овощи).

Кальций

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение кальция почками, приводя кнезначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. Унекоторых пациентов при длительном применении тиазидных диуретиков наблюдалисьпатологические изменения паращитовидных желез с гиперкальциемией игиперфосфатемией, но без типичных осложнений гиперпаратиреоза (нефролитиаз,снижение минеральной плотности костной ткани, язвенная болезнь). Выраженнаягиперкальциемия может быть проявлением ранее не диагностированногогиперпаратиреоза.Из-за своего влияния на метаболизм кальция тиазидные диуретики могут влиять налабораторные показатели функции паращитовидных желез. Следует прекратить приемтиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) перед исследованием функциипаращитовидных желез.

Магний

Установлено, что тиазидные диуретики увеличивают выведение магния почками, чтоможет привести к гипомагниемии. Клиническое значение гипомагниемии остаетсянеясным.

Глюкоз

Лечение тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. Приприменении гидрохлоротиазида у пациентов с манифестным или латентно протекающимсахарным диабетом необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы вкрови. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственныхпрепаратов.

Мочевая кислота

У пациентов с подагрой может увеличиваться частота возникновения приступов илиобостряться течение подагры. Необходим тщательный контроль за пациентами с подагройи нарушением метаболизма мочевой кислоты (гиперурикемией).

Липиды

При применении гидрохлоротиазида может повышаться концентрация холестерина итриглицеридов в плазме крови.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, являясь производным сульфонамида, может вызыватьидиосинкразическую реакцию, приводящую к хориоидальном выпоту с дефектами полейзрения, острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомывключают в себя внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которыепроявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапиигидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома можетпривести к необратимой потере зрения. При появлении симптомов необходимо как можнобыстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остаетсянеконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение илихирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольнойглаукомы являются аллергические реакции на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Нарушения со стороны иммунной системы

Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики могут вызвать обострение илипрогрессирование системной красной волчанки, а также волчаночноподобные реакции. Упациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительностимогут наблюдаться даже при отсутствии указаний на наличие в анамнезе аллергическихреакций или бронхиальной астмы.

Фоточувствительность

Есть информация о случаях развития реакций фоточувствительности при приеметиазидных диуретиков (см. раздел 4.8.). В случае появления фоточувствительности на фоне8приема препарата следует прекратить лечение. Если продолжение приема необходимо, тоследует защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственныхультрафиолетовых (УФ)-лучей

Немеланомный рак кожи

В двух фармакоэпидемиологических исследованиях, выполненных с использованиемданных Датского Национального Регистра Рака, была продемонстрирована связь междуприемом гидрохлоротиазида и повышенным риском развития немеланомного рака кожи(НМРК) – базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. Риск развитияНМРК возрастал при увеличении суммарной (накопленной) дозы гидрохлоротиазида.Возможным механизмом развития НМРК является фотосенсибилизирующее действиегидрохлоротиазида.Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид в качестве монотерапии или в комбинации сдругими лекарственными препаратами, должны быть осведомлены о риске развитияНМРК. Таким пациентам рекомендуется регулярно осматривать кожные покровы с цельювыявления любых новых подозрительных поражений, а также изменений уже имеющихсяпоражений кожи.Обо всех подозрительных изменениях кожи следует незамедлительно сообщать врачу.Подозрительные участки кожи должны быть обследованы специалистом. Для уточнениядиагноза может потребоваться гистологическое исследование биоптатов кожи.С целью минимизации риска развития НМРК пациентам следует рекомендовать соблюдатьпрофилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и УФ-лучей,а также использование соответствующих защитных средств. У пациентов с немеланомнымраком кожи в анамнезе рекомендуется пересмотреть целесообразность применениягидрохлоротиазида.

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС)

После приема гидрохлоротиазида были зарегистрированы очень редкие случаи тяжелойострой респираторной токсичности, включая ОРДС. Отек легких обычно развивается втечение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В началезаболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких иартериальную гипотензию. При подозрении на ОРДС следует отменить препаратTелмиста ТРИО и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следуетназначать пациентам, у которых ранее наблюдался ОРДС после приема гидрохлоротиазида9или другого тиазидного диуретика.

Алкоголь

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, так как этанолусиливает антигипертензивное действие тиазидных диуретиков.

Допинг-контроль

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допингконтроля у спортсменов.

Прочее

У пациентов с выраженным атеросклерозом церебральных и коронарных артерий следуетс особой осторожностью применять гидрохлоротиазид.Тиазидные диуретики могут снижать количество йода, связанного с белками плазмы крови,без проявления признаков нарушения функции щитовидной железы

Телмисартан

Состояния, способствующие повышению активности ренинангиотензиналъдостероновой системы (РААС) (двойная блокада РААС)У некоторых пациентов, вследствие подавления активности РААС, особенно приодновременном назначении лекарственных средств, действующих на эту систему,нарушается функция почек (включая острую почечную недостаточность (ОПН)). Поэтомуподобная терапия, сопровождающаяся двойной блокадой РААС (например, придобавлении ингибитора АПФ или прямого ингибитора ренина – алискирена к антагонистамрецепторов ангиотензина II (АРА II)), не рекомендуется и должна проводиться строгоиндивидуально и при регулярном контроле функции почек, в том числе, контролесодержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови (см. раздел 4.3.).Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен,противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелойпочечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и нерекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторамиАПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется удругих пациентов (см. раздел 4.3.).

Трансплантация почки

Опыт применения комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан у пациентов, которымнедавно была проведена трансплантация почки, отсутствует. Телмисартан не удаляется из10крови путем гемофильтрации или гемодиализа.

Снижение ОЦК и/или гипонатриемия

У пациентов со снижением ОЦК (гиповолемия) и/или гипонатриемией вследствиеинтенсивной диуретической терапии, ограничения потребления поваренной соли, диареиили рвоты может развиться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно послеприема первой дозы препарата. Перед началом терапии препаратом Tелмиста ТРИОподобные нарушения водно-электролитного баланса, особенно такие, как снижение ОЦК(гиповолемия) и/или гипонатриемия, должны быть скорректированы.При приеме гидрохлоротиазида наблюдались отдельные случаи гипонатриемии,сопровождающиеся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующаядезориентация, апатия).

Другие состояния, связанные со стимуляцией РААС

У пациентов, у которых тонус сосудов и функция почек зависят преимущественно отактивности РААС (например, пациенты с тяжелой ХСН или первичным заболеваниемпочек, в том числе стенозом почечной артерии), терапия лекарственными препаратами,которые воздействуют на эту систему, например, телмисартаном, была связана с остройартериальной гипотензией, гиперазотемией, олигурией или, в редких случаях, ОПН.

Первичный гипералъдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не реагируют наантигипертензивные лекарственные средства, действующие за счет ингибирования РААС.Поэтому применение препарата Tелмиста ТРИО не рекомендуется.

Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивнаякардиомиопатия (ГОКМП)

Необходимо соблюдать осторожность при применении телмисартана (также, как и другихвазодилататоров) у пациентов с аортальным или митральным стенозом, или при ГОКМП.

Гиперкалиемия

Применение лекарственных препаратов, влияющих на РААС, может приводить к развитиюгиперкалиемии.У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов ссахарным диабетом, пациентов, одновременно принимающих другие лекарственныепрепараты, повышающие содержание калия в плазме крови, и/или у пациентов ссопутствующими заболеваниями, гиперкалиемия может привести к летальному исходу.11При рассмотрении вопроса об одновременном применении таких препаратов следуетоценить соотношение «польза – риск».

Основными факторами риска развития гиперкалиемии являются:

• сахарный диабет, нарушение функции почек, возраст старше 70 лет;

• одновременное применение лекарственных препаратов, влияющих на РААС и/иливызывающих повышение содержания калия в сыворотке крови. К лекарственнымпрепаратам, которые могут вызвать гиперкалиемию, относятся заменители пищевойсоли, содержащие калий, калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон,амилорид, триамтерен), ингибиторы АПФ, АРА II, нестероидныепротивовоспалительные препараты (НПВП, включая селективные ингибиторыциклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)), гепарин, иммуносупрессивные средства (циклоспорини такролимус), а также ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм);

• сопутствующие состояния, такие как дегидратация, острая сердечнаянедостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз, нарушениефункции почек, внезапное прогрессирование заболевания почек (например,инфекционные заболевания), состояния, сопровождающиеся некрозом тканей(острая ишемия конечностей, рабдомиолиз, обширная травма).

Пациентам с высоким риском развития гиперкалиемии необходимо проводить тщательныймониторинг содержания калия в сыворотке крови (см. раздел 4.5.).

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерииединственной функционирующей почки при применении лекарственных препаратов,влияющих на РААС, повышается риск развития выраженной артериальной гипотензии ипочечной недостаточности.

Нарушения функции печени

Препарат Tелмиста ТРИО не должен применяться у пациентов с холестазом,обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей или тяжелым нарушениемфункции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел 4.3.), посколькутелмисартан, главным образом, выводится с желчью. Предполагается, что у такихпациентов снижен печеночный клиренс телмисартана.У пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниямипечени препарат Tелмиста ТРИО должен применяться с осторожностью, поскольку даженебольшие изменения со стороны водно-электролитного баланса могут способствовать12развитию «печеночной» комы. Клинический опыт применения комбинациигидрохлоротиазид + телмисартан у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствует.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом и дополнительным сердечно-сосудистым риском,например, у пациентов с сахарным диабетом и ИБС, в случае применения препаратов,снижающих АД, таких как АРА II или ингибиторы АПФ, может повышаться рискфатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти. У пациентов ссахарным диабетом ИБС может протекать бессимптомно и поэтому может бытьнедиагностированной. У пациентов с сахарным диабетом перед началом примененияпрепарата Tелмиста ТРИО для выявления и лечения ИБС следует проводитьсоответствующие диагностические исследования, в том числе пробу с физическойнагрузкой.

Этнические особенности

Ингибиторы АПФ и АРА II (включая телмисартан) могут оказывать менее выраженноеантигипертензивное действие у пациентов негроидной расы. Возможно, это связано соснижением активности ренина при артериальной гипертензии у таких пациентов посравнению с представителями других рас.Нарушения функции печени при назначении телмисартана в большинстве случаевнаблюдались у жителей Японии.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

У пациентов с ИБС применение любого гипотензивного средства в случае чрезмерногоснижения АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие видывзаимодействия

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе стиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами илиингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можнокомбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратамипролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина(III поколение БМКК) не было обнаружено при одновременном применении с НПВП, в томчисле и с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК приодновременном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторамиАПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивногодействия при одновременном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно ненаблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательногоинотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT(например, амиодарон и хинидин).

Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками игипогликемическими средствами для приема внутрь.

Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией неоказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг несопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетикиаторвастатина.

Симвастатин: одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг исимвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77 %. Втаких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторномприменении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола

Противовирусные средства (ритонавир): увеличивают плазменные концентрации БМКК,в том числе и амлодипина.

Нейролептики и изофлуран: усиление антигипертензивного действия производныхдигидропиридина.

Препараты кальция: могут уменьшить эффект БМКК.

При одновременном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данныеотсутствуют), возможно, усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота,14диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровыхдобровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантациипочки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина сциклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применениеданной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышатьминимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40 %. Следуетпринимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этойгруппы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина. Неоказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы кровидигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетикиамлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипинодновременно, так как при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможноповышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усилениеантигипертензивного эффекта.

Алюминий- или магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказываетсущественного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: при одновременном применении дилтиазема в дозе180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией,отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57 %. Одновременноеприменение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) неприводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение площади подкривой «концентрация-время» (AUC) на 22 %). Несмотря на то, что клиническое значениеэтих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пациентовпожилого возраста.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могутприводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чемдилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изоферментаCYP3A4.

Кларитромицин: ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимающих15одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам,принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательныммедицинским наблюдением.

Индукторы изофермента CYP3A4: данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 нафармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД приодновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

Такролимус: при одновременном применении с амлодипином есть риск увеличенияконцентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичноститакролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролироватьконцентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимусав случае необходимости.

Ингибиторы механистической мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собойсубстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изоферментаCYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин можетповышать их экспозицию.

Гидрохлоротиазид

Нерекомендуемые сочетания лекарственных препаратов

Препараты лития

При одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития снижаетсяпочечный клиренс лития, что может привести к повышению содержания лития в плазмекрови и увеличению его токсичности. При необходимости одновременного применениягидрохлоротиазида следует тщательно подбирать дозу препаратов лития, регулярноконтролировать содержание лития в плазме крови и соответствующим образом подбиратьдозу препарата.

Сочетания лекарственных препаратов, требующие особого внимания

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа«пируэт»

Следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид одновременно с такимипрепаратами, как:

• антиаритмические лекарственные препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин,дизопирамид, прокаинамид) и IC класса (флекаинид);

• антиаритмические лекарственные препараты III класса (дофетилид, ибутилид,16бретилия тозилат, соталол, дронедарон, амиодарон);

• другие (неантиаритмические) лекарственные средства, такие как:- нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин,тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд,сульпирид, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), пимозид,сертиндол;- антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторыобратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам);- антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин,спарфлоксацин, ципрофлоксацин), макролиды (эритромицин при внутривенномвведении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), котримоксазол;- противогрибковые средства: азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол,флуконазол);- противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин,лумефантрин);- противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении);- антиангинальные средства (ранолазин, бепридил);- противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин,такролимус);- противорвотные средства (домперидон, ондансетрон);- средства, влияющие на моторику ЖКТ (цизаприд);- антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин);- прочие лекарственные средства (анагрелид, вазопрессин, дифеманиламетилсульфат, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, терлипрессин,теродилин, цилостазол).

В связи с увеличением риска желудочковых аритмий, особенно полиморфнойжелудочковой тахикардии типа «пируэт» (фактор риска – гипокалиемия), следуетопределить содержание калия в плазме крови и при необходимости корректировать его доначала комбинированной терапии гидрохлоротиазидом с указанными выше препаратами.Необходим контроль клинического состояния пациента, содержания электролитов плазмыкрови и показателей ЭКГ. У пациентов с гипокалиемией необходимо применять препараты,17не вызывающие полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Лекарственные средства, способные увеличивать продолжительность интервала QТ

Одновременное применение гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами,способными увеличивать продолжительность интервала QT, должно основываться натщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы ипотенциального риска (возможно увеличение риска развития полиморфной желудочковойтахикардии типа «пируэт»). При применении таких комбинаций необходимо регулярнорегистрировать ЭКГ (для выявления удлинения интервала QT), а также контролироватьсодержания калия в плазме крови.

Препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (при внутривенномвведении), глюко- и минералокортикостероиды (при системном применении),тетракозактид (адренокортикотропный гормон (АКТГ)), глицирризиновая кислота(карбеноксолон, препараты, содержащие корень солодки), слабительные средства,стимулирующие моторику кишечника

Увеличение риска развития гипокалиемии при одновременном применении сгидрохлоротиазидом (аддитивный эффект). Необходим регулярный контроль содержаниякалия в плазме крови, при необходимости – его коррекция. На фоне терапиигидрохлоротиазидом рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующиемоторику кишечника.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия и гипомагниемия, обусловленные действием тиазидных диуретиков,усиливают токсичность сердечных гликозидов. При одновременном применениигидрохлоротиазида и сердечных гликозидов следует регулярно контролировать содержаниекалия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Сочетания лекарственных препаратов, требующие внимания

Другие гипотензивные препараты

Потенцирование антигипертензивного действия гидрохлоротиазида (аддитивный эффект).Может появиться необходимость в коррекции дозы одновременно назначенныхгипотензивных препаратов.

Этанол, барбитураты, антипсихотические средства (нейролептики), антидепрессанты,анксиолитики, наркотические анальгетики и средства для общей анестезии

Возможно усиление антигипертензивного действия гидрохлоротиазида и потенцирование18ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Недеполяризирующие миорелаксанты (например, тубокурарин)

Возможно усиление эффекта недеполяризирующих миорелаксантов.

Адреномиметики (прессорные амины)Гидрохлоротиазид может снижать эффект адреномиметиков, таких как эпинефрин(адреналин) и норэпинефрин (норадреналин).НПВП, включая селективные ЦОГ-2 и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (> 3 гсутки)

НПВП могут снижать диуретическое и антигипертензивное действия гидрохлоротиазида.При одновременном применении существует риск развития ОПН вследствие сниженияСКФ. Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие высоких доз салицилатовна центральную нервную систему.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Тиазидные диуретики влияют на толерантность к глюкозе (возможно развитиегипергликемии) и снижают эффективность гипогликемических средств (можетпотребоваться коррекция дозы гипогликемических средств).Следует с осторожностью совместно применять гидрохлоротиазид и метформин в связи сриском развития лактоацидоза на фоне нарушения функции почек, вызванногогидрохлоротиазидом.

Бета-адреноблокаторы, диазоксид

Одновременное применение тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид), с бетаадреноблокаторами или диазоксидом может увеличить риск развития гипергликемии.

Лекарственные препараты, применяющиеся для лечения подагры (пробенецид,сульфинпиразон, аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, так какгидрохлоротиазид увеличивает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови.Тиазидные диуретики могут увеличивать частоту развития реакций гиперчувствительностик аллопуринолу.

Амантадин

Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут снижать клиренс амантадина,приводить к повышению концентрации амантадина в плазме крови и увеличивать риск егонежелательных реакций (НР)

Антихолинергические препараты (холиноблокаторы)

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) увеличиваютбиодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ и скоростиопорожнения желудка.

Цитотоксические (противоопухолевые) препараты

Тиазидные диуретики уменьшают почечную экскрецию цитотоксических лекарственныхсредств (например, циклофосфамида и метотрексата) и потенцируют ихмиелосупрессивное действие

Метилдопа

Описаны случаи гемолитической анемии при одновременном применениигидрохлоротиазида и метилдопы.

Противоэпилептические препараты (карбамазепин, окскарбазепин, топирамат)

Риск развития симптоматической гипонатриемии. При одновременном применениигидрохлоротиазида и карбамазепина необходимо наблюдение за состоянием пациента иконтроль содержания натрия в сыворотке крови. При одновременном применениигидрохлоротиазида и топирамата также следует контролировать содержание топирамата всыворотке крови, при необходимости назначать препараты калия или корректировать дозутопирамата.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

При одновременном применении с тиазидными диуретиками возможно потенцированиегипонатриемии. Необходим контроль содержания натрия в плазме крови.

Циклоспорин

При одновременном применении тиазидных диуретиков и циклоспорина увеличиваетсяриск развития гиперурикемии и обострения подагры.

Пероральные антикоагулянты

Тиазидные диуретики могут уменьшать эффект пероральных антикоагулянтов

Йодсодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приема тиазидных диуретиков увеличивает рискразвития ОПН, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастныхвеществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ необходимокомпенсировать потерю жидкости

Препараты кальция

При одновременном применении возможно повышение содержания кальция в плазме кровии развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками. Еслинеобходимо одновременное назначение кальцийсодержащих лекарственных средств, тоследует контролировать содержание кальция в плазме крови и корректировать дозупрепаратов кальция.

Калийсберегающие диуретики или препараты калия

Применение гидрохлоротиазида приводит к истощению запасов калия. Этот эффектослабляется телмисартаном. Однако ожидается, что это влияние гидрохлоротиазида насодержание калия в сыворотке крови будет усилено другими лекарственными препаратами,применение которых ассоциировано с потерей калия и гипокалиемией (например, другиекалийуретические диуретики, слабительные препараты, кортикостероиды, АКТГ,амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натриевая соль, салициловая кислота и еепроизводные).В том случае, если эти лекарственные препараты должны быть назначены одновременно спрепаратом Tелмиста ТРИО, рекомендуется проводить определение содержания калия вплазме крови.

Препараты, способные вызвать гиперкалиемию

Исходя из опыта применения других лекарственных препаратов, которые подавляютРААС, одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия,заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных препаратов, которыемогут повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин натрия), можетвызывать гиперкалиемию.В том случае, если эти лекарственные препараты должны быть назначены совместно спрепаратом Tелмиста ТРИО, рекомендуется проводить определение содержания калия вплазме крови.В тех случаях, когда препарат Tелмиста ТРИО назначают одновременно с лекарственнымипрепаратами, на которые оказывают влияние нарушение содержания калия в сывороткекрови (например, сердечные гликозиды, антиаритмические препараты и лекарственныепрепараты, которые, вызывают развитие желудочковой тахикардии по типу «пируэт»),рекомендуется проводить определение содержания калия в сыворотке крови.

Анионные обменные смолы (колестирамин и колестипол)

Анионные обменные смолы уменьшают абсорбцию гидрохлоротиазида. Однократные дозы21колестирамина и колестипола уменьшают всасывание гидрохлоротиазида в ЖКТ на 85 % и43 % соответственно.

Телмисартан

Одновременное применение телмисартана не приводило к клинически значимомувзаимодействию с дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, глибенкламидом,ибупрофеном, парацетамолом, симвастатином и амлодипином. Наблюдалось повышениесредней остаточной концентрации дигоксина в плазме крови на 20 % (39 % в одном случае).Следует рассмотреть возможность мониторинга концентрации дигоксина в плазме крови.

Препараты лития

Отмечалось обратимое увеличение содержания лития в плазме крови, сопровождающеесятоксическими явлениями, при приеме ингибиторов АПФ. В редких случаях подобныеизменения зарегистрированы при назначении АРА II, в частности, телмисартана. Крометого, почечный клиренс лития снижается тиазидными диуретиками, поэтому рисктоксичности лития может возрастать при применении препарата Tелмиста ТРИО.Препараты лития и препарат Tелмиста ТРИО следует назначать только под наблюдениемврача. При одновременном назначении рекомендуется проводить определение содержаниялития в сыворотке крови

Нестероидные противовоспалительные препаратыНПВП, включая ацетилсалициловую кислоту (в дозах, применяемых в качествепротивовоспалительного средства), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные ННВП, связаны свозможностью развития ОПН у пациентов с обезвоживанием.Вещества, действующие на РААС, такие как телмисартан, могут оказывать синергическоедействие. Пациенты, получающие НПВП и препарат Tелмиста ТРИО, должны бытьадекватно гидратированы, при этом у них следует контролировать функцию почек в началекомбинированной терапии.Сообщалось о снижении эффекта гипотензивных препаратов, таких как телмисартан, засчет ингибирования вазодилатирующих простагландинов при одновременном применениис НПВП.Совместное применение НПВП может снизить выраженность мочегонного,натрийуретического и антигипертензивного эффектов тиазидных диуретиков у некоторыхпациентов.

Другие гипотензивные средства

Телмисартан может усиливать антигипертензивный эффект других гипотензивных средств

Рамиприл

В одном исследовании одновременное применение телмисартана и рамиприла привело кувеличению значений AUC0-24 и максимальной концентрации (Сmax) рамиприла ирамиприлата в плазме крови в 2,5 раза. Клиническая значимость этого наблюдениянеизвестна.

«Петлевые» и тиазидные диуретики

Предшествующая терапия диуретиками в высоких дозах, в том числе фуросемидом(«петлевой» диуретик) и гидрохлоротиазидом (тиазидный диуретик), может привести кснижению ОЦК и увеличению риска развития артериальной гипотензии в начале терапиителмисартаном.

Другие взаимодействия

Гипергликемический эффект бета-адреноблокаторов и диазоксида может быть усилентиазидными диуретиками. Антихолинергические препараты (например, атропин,бипериден) могут увеличивать биодоступность тиазидных диуретиков, подавляя моторикуЖКТ и снижая скорость опорожнения желудка.Тиазидные диуретики могут увеличивать риск развития НР, вызванных амантадином.Тиазидные диуретики могут снижать почечную экскрецию цитотоксических препаратов(например, циклофосфамид, метотрексат) и потенцировать их миелосупрессивныеэффекты.

Кортикостероиды (системное применение)

Возможно снижение антигипертензивного действия.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать смеханизмами

Препарат Tелмиста ТРИО может оказывать влияние на способность управлятьтранспортными средствами и работать с механизмами. При применении препаратаTелмиста ТРИО возможны головокружение, обморок, нарушение зрения и сонливость. Приналичии у пациентов, принимающих препарат Tелмиста ТРИО, головокружения, головнойболи, утомляемости или тошноты, способность быстро реагировать может нарушаться.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Наиболее распространенные НР при применении амлодипина включают сонливость,головокружение, головная боль, ощущение сердцебиения, приливы крови, боль в животе,тошнота, отечность в области лодыжки/голеностопного сустава, отеки и усталость.Возможно развитие ангионевротического отека в редких случаях (от ≥1/10 000 до <1/1 000).

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота встречаемости определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000),очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценитьневозможно). В пределах каждой группы частоты встречаемости НР указаны в порядкеуменьшения серьезности.НР сгруппированы в соответствии с порядком на основании системно-органных классов(СОК).